skeptic
01.12.2009, 21:05
В основе вакцинологии лежит закон Дженнера-Пастера: первый контакт с антигенами патогена создаёт иммунологическую память, которая обеспечивает приобретённый иммунитет, проявляющийся при повторных контактах с этим же патогенном. Сегодня имеются три десятка коммерческих вакцин, эффективность которых более или менее подчиняется этому основному закону.
Однако, существуют инфекции человека, попытки создания вакцин против которых пока остаются безуспешными (ВИЧ, гепатит С, лихорадка денге, малярия, хламидиоз, менингококковый менингит В и др.). Разумеется, ускользание от закона – это, отнюдь, не его опровержение, а актуальный недостаток знаний и технологии получения и применения кандидатных вакцин. Время от времени огорчённые создатели неэффективных вакцин впадают в пессимизм и вспоминают о феномене (доктрине или догме) «Первородного антигенного греха», как бы, объясняющих неудачи изначальным мистическим пороком человечества, вернее, его иммунной системы. Гриппозные вакцины занимают промежуточное положение между безусловно подчиняющимися закону Дженнера-Пастера и пока ускользающими от него. Тем не менее, именно с противогриппозной вакцинацией связано бурное обсуждение феномена «Первородного антигенного греха» (начиная с 1953) [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи] не только в англоязычной, но и русскоязычной профессиональной литературе [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи] (с утрированно апокалиптическими предсказаниями его реализации), [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи] ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum&ordinalpos=44
[Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи] ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum&ordinalpos=49
Не малая роль принадлежит эмоциональному названию феномена, автор которого Томас Францис (старший, в 1960) [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи] использовал полную ветхозаветной эротики аллюзию к первому соитию Адама и Евы. Разумеется, богословское (теологическое) понятие первородного греха абсолютно иное.
Францис обратил внимание читателей на следующее явление – иммунный ответ на первую гриппозная инфекция (или вакцинацию) в детстве создаёт иммунологическую память к доминантным антигенам. Повторная гриппозная инфекция (или вакциация) вызывает образование антител, специфичных к первым доминантным антигенам, общим у первого и второго вируса гриппа, но не к новым антигенам, которые приобретает второй вирус в результате дрейф-шифтовой изменчивости или смены штамма-продуцента в вакцине.
Фазекас де Сент-Грот [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи] [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи] экспериментально выяснил молекулярную природу феномена, в которой не обнаружилось ничего загадочного и, тем более, таинственного порока человеческой природы. Всё заключается в закономерностях ответа иммунной системы на перекрёстно-реагирующие (общие) детеминанты (эпитопы) первого и второго антигенов. Это – хорошо известный ревакцинаторный (вторичный) ответ на общие эпитопы (даже в малой дозе) с более выраженной пролиферацией и экспансией В-клеток и синтезом более авидных антител, чем при первичном ответе на новые эпитопы второго антигена [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи] [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]
Позже аналогичная закономерность прекрёстной реактивности обнаружилась в формировании клеточного иммунитета (цитотоксические Т-лимфоциты, Т-лимфоциты, продуцирующие интерферон-гамма) [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи] [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи] b [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]
[Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи] 7
В физиологии иммунной системы вторичный ответ, достигнув пика выходит на плато и подавляется механизмами иммунорегуляции, иначе клональная экспансия В- и Т-клеток приобрела бы характер злокачественного роста. В её сдерживании участвуют Т-супрессоры, интерлейкин 10 и росттрансформирующий фактор-бета, которые из-за близкого соседства пролиферирующих клонов подавляют и без того слабый первичный ответ на новые эпитопы перекрёстно-реагирующего антигена, введённого после первого. Если нейтрализовать интерлейкин 10, то это подавление отменяется, и происходит устранение «первородного антигенного греха» [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи] Нейтральное название феномену – «Парадокс Хоскинса» дали Hoskins TW и сотр. (1976) [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи] sultsPanel.Pubmed_RVDocSum&ordinalpos=2 [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи] .
В вакцинологии специфичность и интенсивность образования антител и антиген-реактивных Т-лимфоцитов – всего лишь суррогатные характеристики протективного иммунитета, реальную же эффективность вакцинации прямо характеризует только инфекционная заболеваемость и смертность привитых в сравнении с непривитыми.
Hoskins TW и сотр. доказывали, ссылаясь на феномен Франциса и собственные материалы, что череда ежегодных повторных вакцинаций неэффективна и приводит к падению противогриппозного иммунитета у подростков. В 2009 феномен Франциса–Хоскинса был воспроизведён на мышах, у которых даже генная иммунизация ДНК-вакцинами (вызывающая исходно вторичный ответ) или живой гриппозной вакциной создавала перекрёстную защиту только к вакцине, которая была введена первой, [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи] ,
а вакцинация перекрёсно-реактивным штаммом вируса гриппа потенцировала текущую инфекцию («слепое пятно иммунной системы», «парадокс Бернета» ещё два терминологических преувеличения) [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]
Но, к счастью, у людей всё оказалось не так, как в руках экспериментаторов. Вакцинология встретилась с феноменом Франциса–Хоскинса ещё в 20 – 30- х годах при разработке бактериальных вакцин. Г. Рамон, А. Гленни и П.Ф.Здродовский подробнейшим образом исследовали перекрёстную антигенную реактивность анатоксинов и нашли те варианты позологии, которые позволяют обойти негативные проявления этого универсального явления и реализовать его положительные стороны на пользу вакцинопрофилактики (необходимость ревакцинаций, правило интервалов, оптимизация компонентного состава комбинированных вакцин, грунд-иммунитет). Правда, без каких-либо ветхозаветных аллюзий и звучных открытий негативные эффекты перекрёстной антигенной реактивности были названы «феномен угнетения первичного иммунного ответа», «частичная толерантность», «асимметричный анамнестический ответ» или «потенцирующая инфекцию неполноценная вакцинация». Вообще, перекрёстная иммунореактивность лежит в основе профилактической вакцинации и, особенно, вакцинотерапии и чаще способствует созданию антиинфекционного специфического иммунитета, чем подавляет его [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи] [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]
Вот, недавний пример из гриппологии – феномен Франциса–Хоскинса позитивно реализовался в виде защиты от пандемической инфекции H1N1 2009 пациентов, иммунизированных сезонной вакциной в 2008 [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]
А грешна ли первая инфекция или вакцинация, если она, на самом деле, вовсе не первая встреча, а вторая, поскольку самая первая происходит внутриутробно? При гриппозной вакцинации (или инфекции) матери в третьем триместре беременности плод активно отвечает на гриппозные антигены образованием специфических антител [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи] , и в крови пупочного канатика содержаться специфические антитела и HNK–лимфоциты, которые необходимы для антителозависимого клеточного цитолиза клеток, инфицированных вирусом гриппа [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]
Словом, речь идёт о давно известном аспекте нормального функционирования иммунной системы, и даже известны возможные подходы, чтобы его обойти, например, создание универсальной гриппозной вакцины на основе общих антигенов, создание вакцинных конструкций на основе исключительно штамм-специфичных эпитопов, применение иммуноадъюватов, обеспечивающих вторичный ответ на штамм-специфичные эпитопы при первом введении, разработка оптимальной позологии (добавление ревакцинаций, минимальные или, наоборот, повышенные дозировки очищенных антигенов, вводимых при последней вакцинации, короткие интервалы и т.п.).
(см.продолжение)
Однако, существуют инфекции человека, попытки создания вакцин против которых пока остаются безуспешными (ВИЧ, гепатит С, лихорадка денге, малярия, хламидиоз, менингококковый менингит В и др.). Разумеется, ускользание от закона – это, отнюдь, не его опровержение, а актуальный недостаток знаний и технологии получения и применения кандидатных вакцин. Время от времени огорчённые создатели неэффективных вакцин впадают в пессимизм и вспоминают о феномене (доктрине или догме) «Первородного антигенного греха», как бы, объясняющих неудачи изначальным мистическим пороком человечества, вернее, его иммунной системы. Гриппозные вакцины занимают промежуточное положение между безусловно подчиняющимися закону Дженнера-Пастера и пока ускользающими от него. Тем не менее, именно с противогриппозной вакцинацией связано бурное обсуждение феномена «Первородного антигенного греха» (начиная с 1953) [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи] не только в англоязычной, но и русскоязычной профессиональной литературе [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи] (с утрированно апокалиптическими предсказаниями его реализации), [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи] ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum&ordinalpos=44
[Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи] ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum&ordinalpos=49
Не малая роль принадлежит эмоциональному названию феномена, автор которого Томас Францис (старший, в 1960) [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи] использовал полную ветхозаветной эротики аллюзию к первому соитию Адама и Евы. Разумеется, богословское (теологическое) понятие первородного греха абсолютно иное.
Францис обратил внимание читателей на следующее явление – иммунный ответ на первую гриппозная инфекция (или вакцинацию) в детстве создаёт иммунологическую память к доминантным антигенам. Повторная гриппозная инфекция (или вакциация) вызывает образование антител, специфичных к первым доминантным антигенам, общим у первого и второго вируса гриппа, но не к новым антигенам, которые приобретает второй вирус в результате дрейф-шифтовой изменчивости или смены штамма-продуцента в вакцине.
Фазекас де Сент-Грот [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи] [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи] экспериментально выяснил молекулярную природу феномена, в которой не обнаружилось ничего загадочного и, тем более, таинственного порока человеческой природы. Всё заключается в закономерностях ответа иммунной системы на перекрёстно-реагирующие (общие) детеминанты (эпитопы) первого и второго антигенов. Это – хорошо известный ревакцинаторный (вторичный) ответ на общие эпитопы (даже в малой дозе) с более выраженной пролиферацией и экспансией В-клеток и синтезом более авидных антител, чем при первичном ответе на новые эпитопы второго антигена [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи] [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]
Позже аналогичная закономерность прекрёстной реактивности обнаружилась в формировании клеточного иммунитета (цитотоксические Т-лимфоциты, Т-лимфоциты, продуцирующие интерферон-гамма) [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи] [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи] b [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]
[Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи] 7
В физиологии иммунной системы вторичный ответ, достигнув пика выходит на плато и подавляется механизмами иммунорегуляции, иначе клональная экспансия В- и Т-клеток приобрела бы характер злокачественного роста. В её сдерживании участвуют Т-супрессоры, интерлейкин 10 и росттрансформирующий фактор-бета, которые из-за близкого соседства пролиферирующих клонов подавляют и без того слабый первичный ответ на новые эпитопы перекрёстно-реагирующего антигена, введённого после первого. Если нейтрализовать интерлейкин 10, то это подавление отменяется, и происходит устранение «первородного антигенного греха» [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи] Нейтральное название феномену – «Парадокс Хоскинса» дали Hoskins TW и сотр. (1976) [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи] sultsPanel.Pubmed_RVDocSum&ordinalpos=2 [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи] .
В вакцинологии специфичность и интенсивность образования антител и антиген-реактивных Т-лимфоцитов – всего лишь суррогатные характеристики протективного иммунитета, реальную же эффективность вакцинации прямо характеризует только инфекционная заболеваемость и смертность привитых в сравнении с непривитыми.
Hoskins TW и сотр. доказывали, ссылаясь на феномен Франциса и собственные материалы, что череда ежегодных повторных вакцинаций неэффективна и приводит к падению противогриппозного иммунитета у подростков. В 2009 феномен Франциса–Хоскинса был воспроизведён на мышах, у которых даже генная иммунизация ДНК-вакцинами (вызывающая исходно вторичный ответ) или живой гриппозной вакциной создавала перекрёстную защиту только к вакцине, которая была введена первой, [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи] ,
а вакцинация перекрёсно-реактивным штаммом вируса гриппа потенцировала текущую инфекцию («слепое пятно иммунной системы», «парадокс Бернета» ещё два терминологических преувеличения) [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]
Но, к счастью, у людей всё оказалось не так, как в руках экспериментаторов. Вакцинология встретилась с феноменом Франциса–Хоскинса ещё в 20 – 30- х годах при разработке бактериальных вакцин. Г. Рамон, А. Гленни и П.Ф.Здродовский подробнейшим образом исследовали перекрёстную антигенную реактивность анатоксинов и нашли те варианты позологии, которые позволяют обойти негативные проявления этого универсального явления и реализовать его положительные стороны на пользу вакцинопрофилактики (необходимость ревакцинаций, правило интервалов, оптимизация компонентного состава комбинированных вакцин, грунд-иммунитет). Правда, без каких-либо ветхозаветных аллюзий и звучных открытий негативные эффекты перекрёстной антигенной реактивности были названы «феномен угнетения первичного иммунного ответа», «частичная толерантность», «асимметричный анамнестический ответ» или «потенцирующая инфекцию неполноценная вакцинация». Вообще, перекрёстная иммунореактивность лежит в основе профилактической вакцинации и, особенно, вакцинотерапии и чаще способствует созданию антиинфекционного специфического иммунитета, чем подавляет его [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи] [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]
Вот, недавний пример из гриппологии – феномен Франциса–Хоскинса позитивно реализовался в виде защиты от пандемической инфекции H1N1 2009 пациентов, иммунизированных сезонной вакциной в 2008 [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]
А грешна ли первая инфекция или вакцинация, если она, на самом деле, вовсе не первая встреча, а вторая, поскольку самая первая происходит внутриутробно? При гриппозной вакцинации (или инфекции) матери в третьем триместре беременности плод активно отвечает на гриппозные антигены образованием специфических антител [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи] , и в крови пупочного канатика содержаться специфические антитела и HNK–лимфоциты, которые необходимы для антителозависимого клеточного цитолиза клеток, инфицированных вирусом гриппа [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]
Словом, речь идёт о давно известном аспекте нормального функционирования иммунной системы, и даже известны возможные подходы, чтобы его обойти, например, создание универсальной гриппозной вакцины на основе общих антигенов, создание вакцинных конструкций на основе исключительно штамм-специфичных эпитопов, применение иммуноадъюватов, обеспечивающих вторичный ответ на штамм-специфичные эпитопы при первом введении, разработка оптимальной позологии (добавление ревакцинаций, минимальные или, наоборот, повышенные дозировки очищенных антигенов, вводимых при последней вакцинации, короткие интервалы и т.п.).
(см.продолжение)