Просмотр полной версии : фолиевая кислота: кому, когда и сколько?

Хочу открыть новогоднюю деятельность на форуме для эндокринологов с обсуждения новой темы.
Общеизвестно, что фолиевая кислота традиционно рекомендуется к приёму на этапе планирования и во время беременности для профилактики пороков развития нейральной трубки (ПРНТ) (spina bifida, анэнцефалии, энцефалоцеле, менингоцеле), чаще всего развивающихся на сроках 25-29 сут после зачатия.
С этой целью фолат используется уже более 50 лет, но с того момента по сей день одними из самых веских оснований служат данные крупного двойного слепого РКИ, доказавшего снижение риска ПРНТ среди женщин с ПРНТ в анамнезе на 72% в группе приёма фолиевой кислоты (MRC Vitamin Study Research Group. Prevention of neural tube defects: results of the Medical Research Council Vitamin Study. MRC Vitamin Study Research Group. Lancet. 1991;338(8760):131–7. ([Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи])), а также данные мета-анализа, подтвердившие эффективность фолиевой кислоты в снижении риска ПРНТ в общей популяции беременных на 33-48% (Goh YI, Bollano E, Einarson TR, Koren G. Prenatal multivitamin supplementation and rates of congenital anomalies: a meta-analysis. J Obstet Gynaecol Can. 2006;28(8):680–9 ([Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи])).

Но в то же время с момента начала использования фолиевой кислоты стали возникать вопросы об оптимальной её дозе. Обзорная статья, рассматривающая данный вопрос: Koren G, Goh YI, Klieger C. Can Fam Physician. 2008 Nov;54(11):1545-7. Folic acid: the right dose. ([Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи])
Приводятся данные исследования, в котором авторами подсчитано, что увеличение суточной дозы фолата на 100 мкг приводит к увеличению его концентрации в сыворотке в среднем на 0.94 нг/мл, в то время, как эффективность профилактики ПРНТ является дозозависимым эффектом приёма фолиевой кислоты: 400 мкг/сут снижают риск на 36%, 1 мг/сут - на 57%, 5 мг/сут – на 85% (Wald NJ, Law MR, Morris JK, Wald DS. Quantifying the effect of folic acid. Lancet. 2001 Dec 15;358(9298):2069-73. ([Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]))
При этом попытки добавления фолата в пищевые продукты в Северной Америке не приводили к достижению целевых значений его сывороточных концентрации (900 нг/мл) у беременных (Bar-Oz B, Koren G, Nguyen P, Kapur BM. Folate fortification and supplementation--are we there yet? Reprod Toxicol. 2008 Aug;25(4):408-12. Epub 2008 May 3. ([Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]))

Genetics Committee of the Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada and The Motherrisk Program рекомендует принимать фолат 5 мг/сут при планировании и в первые 12 нед беременности с последующим переходом на 400-1000 мкг/сут до конца грудного вскармливания (Wilson RD, Johnson JA, Wyatt P, Allen V, Gagnon A, Langlois S, Blight C, Audibert F, Désilets V, Brock JA, Koren G, Goh YI, Nguyen P, Kapur B; Genetics Committee of the Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada and The Motherrisk Program. Pre-conceptional vitamin/folic acid supplementation 2007: the use of folic acid in combination with a multivitamin supplement for the prevention of neural tube defects and other congenital anomalies. J Obstet Gynaecol Can. 2007 Dec;29(12):1003-26. ([Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]))
В Американских алгоритмах подготовки к беременности от 2002 г. (Brundage SC. Preconception Health Care. Am Fam Physician.2002 Jun 15; 65(12): 2507-2515. ([Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи])) говорится о том, что женщина на этапе планирования беременности должна принимать фолат в дозе 400 мкг/сут, а при наличии сахарного диабета или эпилепсии 1 мг/сут.
В 2006 году в США действовали рекомендации по потреблению фолата 400 мкг/сут во время беременности, для женщин с ПРНТ во время предыдущих беременностей в анамнезе – 4 мг/сут, при СД – 1 мг/сут (Freda MC, Moos MK, Curtis M. The history of preconception care: evolving guidelines and standards. Matern Child Health J. 2006 Sep;10(5 Suppl):S43-52. ([Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]))
Здесь также нужно учесть, что FDA ввёл требование к добавлению фолата в зерновые продукты, чего нет в нашей стране.

Отечественные «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» (стр. 49) предлагают использовать дозу 500 мкг/сут. Вобщем, как всегда, отстаём. В пабмеде перерыл самые крупные исследования, но откуда взялись рекомендации по 500 мкг/сут, не понял. Может быть, кому-то известно, как появилась эта цифра?

В заключении хочется отметить, что комплайнс в приёме витаминных препаратов беременности колеблется в разных пределах, но в целом очень низок, и ведующие фирмы-производители витаминов борются, в первую очередь, за качества препарата, определяющие комплайнтность пациентов (Nguyen P, Nava-Ocampo A, Levy A, O'Connor DL, Einarson TR, Taddio A, Koren G. Effect of iron content on the tolerability of prenatal multivitamins in pregnancy. BMC Pregnancy Childbirth. 2008 May 15;8:17. ([Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи])).
Поэтому можно предположить, что в реальности дозу фолата 400-500 мкг тем более нельзя признать оптимальной. Для себя сделал вывод о максимальной эффективности при доказанной безопасности дозы 5 мг/сут в первом триместре беременности и на этапе подготовки к ней, особенно с учётом специфики моей работы с беременными с СД.

Очень интересный обзор, спасибо. Мне видится, что беременные принимают горстями и Магне В-6, и актовегин, и витамин Е, курантил и пр.дребедень. Больше всего поражает назначение фолиевой кислоты до самых родов. Какие сроки беременности являются конечными для приема этого препарата?

Позволю себе небольшое дополнение. Доступен Кокрановский обзор по приему фолата/мультивитаминов и ПРНТ:

Periconceptional supplementation with folate and/or multivitamins for preventing neural tube defects (Review) Lumley J, Watson L, Watson M, Bower C, The Cochrane Library 2007, Issue 4 ([Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]),

а также Recommendation Statement of US Preventive Services Task Force: Folic Acid for the Prevention of Neural Tube Defects, 2009 ([Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]), рекомендующая дозу фолата 400-800 мкг/сут при планировании и на протяжении первых 2-3 месяцев беременности (при этом есть ссылка на рекомендации American Academy of Family Physicians и American College of Obstetricians and Gynecologists о приеме фолата 4 мг/сут для женщин с анамнезом, отягощенным по ПРНТ у плода).

Спасибо большое! Вот уже и американцы пересмотрели рекомендации по дозировкам, оставив по 400 мкг для употребляющих пищу, обогащённую фолатом и 800 мкг для не принимающих и 4 мг/сут для беременных с ПРНТ в анамнезе. Поправки для беременных с эпилепсией и сахарным диабетом ликвидированы.
Мне кажется, что эти рекомендации основаны на том, что наиболее изученными и не вызывающими сомнений в своей эффективности являются дозы 400-800 мкг/сут, в то время, как приём бОльших доз изучался мало, но, с другой стороны, получить высокого уровня доказательства у беременных всегда очень сложно. Поэтому, Василий прав, остаётся ориентироваться на рекомендации авторитетных организаций.
Что касается продолжительности приёма, то всё зависит от целей. Если мы хотим предотвратить ПРНТ, то достаточно начать за 1-2 мес до зачатия и продолжать не более 2-3 мес. Разве что American Academy of Family Physicians призывает принимать фолат всех женщин с сохранной репродуктивной функцией вне зависимости от планирования беременности. С другой стороны всё больше обсуждаются другие возможные эффекты фолиевой кислоты: от профилактики АГ до колоректального рака. В Кокрановском обзоре, приведённом Василием в предыдущем сообщении, есть таблица, иллюстрирующая плейотропные эффекты фолиевой кислоты у беременных:
[Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи] ([Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи])
Но эти разрозненные данные низкого уровня доказательств в настоящее время пока не могут быть основанием для продолжения приёма фолата после 12 нед беременности.

При этом попытки добавления фолата в пищевые продукты в Северной Америке не приводили к достижению целевых значений его сывороточных концентрации (900 нг/мл) у беременных

"При этом попытки слесаря Иванова хорошо выпить на Новый Год не приводили к достижению целевых значений уровня алкоголя в крови, т.к. его жена ограничила потребление водки до 140 мл вместо предполагавшейся полной дозы 500 мл".

Это как в том старом анекдоте - "съесть то он съесть, да хтож ему столько даст". Как эти попытки могут быть успешными, если уровень обогащения муки фолиевой кислотой в США был искусственно ограничен? Здесь и далее выдержки из одной статьи на сайте CDC.

In 1996, the Food and Drug Administration (FDA) established regulations that required that by 1998 all standardized enriched cereal grain products sold in the United States include 140 µg folic acid/100 g and provided for the addition of folic acid to breakfast cereals, corn grits, infant formulas, medical foods, and foods for special dietary use.

В США с 1998 года многие зерновые продукты (из пшеницы), включая хлебобулочные изделия, в обязательном порядке обогащаются фолатом до 140 мкг/100 г. Это очень мало. В России, например, среднее потребление хлеба около 200 г в день. Но и эта полумера привела к неплохим результатам.

The mandatory fortification of standardized enriched cereal grain products in the United States resulted in a substantial increase in blood folate concentrations and a concomitant decrease in NTD prevalence. The percentage of the population with low serum folate (<3 ng/mL) declined from 21% in the period before fortification (1988--1994) to <1% of the total population in the period immediately following fortification (1999--2000) NTD prevalence decreased by 36% after fortification, from 10.8 per 10,000 population during 1995--1996 to 6.9 at the end of 2006.

Частота дефектов нервной трубки (ДНТ) снизилась на 36%! В вот в Чили, где уровень обогащения муки был более высоким (220 мкг/100 г), и эффект был больше - снижение почти наполовину.

For example, in Chile, fortification of wheat flour for bread at 220 µg folic acid/100 g was associated with a 43% reduction in NTDs from 17.1 per 10,000 population in 1999--2000 to 9.7 in 2001--2002.

Ни в одной из стран, где использовали "альтернативную стратегию" (таблетки фолата), ничего не получилось. Просто провал. И не удивительно: 50% беременностей незапланировано, а среди тех женщин, что готовы принимать фолат ДО беременности, комплаентность составляет процентов 30 или около того.

Аргументы противников обогащения муки фолатом примерно такие же, как у некоторых евразийцев, оберегающих хрумкость национального лакомства - соленых огурцов - от пагубного действия йодированной соли.

Дэвид Кесслер [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи] бывший комиссар (директор) FDA писал в своей книге, что принятие решения об обязательном обогащении муки и других зерновых продуктов было одним из самых тяжелых в его карьере. Под давлением критики он снизил рекомендованную норму обогащения фолатом почти вдвое ("крокодилы летают, но низэнько, низэнько"). Более чем 15 лет мировой практики обогащения зерновых продуктов фолиевой кислотой не показало никаких побочных эффектов. В Австралии даже заметили достоверное снижение заболеваемости Корсаковским психозом, что связали с повышением уровня потребления фолата при массовом обогащении хлеба (пить при этом меньше не стали).

А вот в Ирландии, гда самая высокая в Европе частота ДНТ, решение об обогащании хлеба фолатом откладывается под давлением агрессивных либертарианских групп, противящихся государственному регулированию (в принципе и в частности). Либертарианские идеи имеют значительную поддержку в ряде западных стран (успех Рона Пола на республиканских праймериз в США, пиратской партии в Германии, огуречной партии в России и Украине), особенно среди революционной молодежи и пенсионеров.