Просмотр полной версии : медикаментозный гипотиреоз

Мне хотелось бы обратить внимание коллег на эту публикацию , подчеркивающую внетироидальные механизмы супрессии ТТГ .
Clin Lymphoma 2003 Mar;3(4):249-52 Related Articles, Links


Etiology, diagnosis, and treatment recommendations for central hypothyroidism associated with bexarotene therapy for cutaneous T-cell lymphoma.

Sherman SI.

Department of Endocrine Neoplasia & Hormonal Disorders, The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX; e-mail: [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]

Bexarotene is a synthetic retinoid X receptor (RXR)-selective retinoid recently approved for treatment of cutaneous T-cell lymphoma. In clinical trials, bexarotene was found to cause severe central hypothyroidism with high frequency, associated with marked reductions in serum concentrations of thyroid-stimulating hormone (TSH) and thyroxine. Further investigation demonstrated a novel mechanism causing this effect, namely reversible, RXR-mediated, thyroid hormone-independent suppression of TSH gene expression. Treatment of patients with bexarotene-induced hypothyroidism commonly requires high doses of thyroid hormone for replacement therapy, often twice the typical doses used to treat more common etiologies of hypothyroidism. These observations suggest that bexarotene probably has two fundamental effects on thyroid function: to suppress TSH production and to increase thyroid hormone metabolic clearance. Recommendations are provided for diagnosis and treatment of this syndrome.

Сразу возникает мысль о его использовании при тиротропиноме гипофиза и гипофизарном варианте резистентности к тиреоидным гормонам. Слава богу, и то и другое казуистика.

Там задействованы, по-видимому, даже не один, а два механизма:

1) Mol Cell Biol 2002 Aug;22(16):5782-92

Functional evidence for retinoid X receptor (RXR) as a nonsilent partner in the thyroid hormone receptor/RXR heterodimer.

Li D, Li T, Wang F, Tian H, Samuels HH.

Many members of the thyroid hormone/retinoid receptor subfamily (type II nuclear receptors) function as heterodimers with the retinoid X receptor (RXR). In heterodimers which are referred to as permissive, such as peroxisome proliferator activated receptor/RXR, both partners can bind cognate ligands and elicit ligand-dependent transactivation. In contrast, the thyroid hormone receptor (TR)/RXR heterodimer is believed to be nonpermissive, where RXR is thought to be incapable of ligand binding and is often referred to as a silent partner. In this report, we used a sensitive derepression assay system that we developed previously to reexamine the TR/RXR interrelationship. We provide functional evidence suggesting that in a TR/RXR heterodimer, the RXR component can bind its ligand in vivo. Ligand binding by RXR does not appear to directly activate the TR/RXR heterodimer; instead, it leads to a (at least transient or dynamic) dissociation of a cellular inhibitor(s)/corepressor(s) from its TR partner and thus may serve to modulate unliganded TR-mediated repression and/or liganded TR-mediated activation. Our results argue against the current silent-partner model for RXR in the TR/RXR heterodimer and reveal an unexpected aspect of cross regulation between TR and RXR.

2) Endocrinology 2002 Aug;143(8):2880-5

Mechanism of selective retinoid X receptor agonist-induced hypothyroidism in the rat.

Liu S, Ogilvie KM, Klausing K, Lawson MA, Jolley D, Li D, Bilakovics J, Pascual B, Hein N, Urcan M, Leibowitz MD.

The retinoid X receptor (RXR) agonist bexarotene can cause clinically significant hypothyroidism in cutaneous T cell lymphoma patients. The mechanism by which the RXR agonist produces this effect is unclear. We have studied the impact of a selective RXR agonist (rexinoid), LG100268, on rat thyroid axis hormones and show that the acute phase of hypothyroidism is associated with
reduced pituitary TSH secretion. A single oral administration of LG100268 to naive Sprague Dawley rats causes a rapid and statistically significant decline in TSH levels (apparent in 0.5-1 h). Total T(4) and T(3) levels decline more gradually, reaching statistical significance 24 h after treatment. Increasing doses of LG100268 produce greater suppression of thyroid axis hormones. To investigate the mechanism(s) mediating this suppression, we determined pituitary TSHbeta mRNA, TSH protein levels, and TRH-stimulated TSH secretion. Two hours after treatment, neither TSHbeta mRNA nor TSH protein levels were altered by LG100268. However, LG100268 treatment reduced the area under the curve for TRH-stimulated TSH secretion by 54%. We have identified an unexpected mechanism by which rexinoids induce hypothyroidism by acutely reducing TSH secretion from the anterior pituitary. This mechanism is independent of the rexinoid's previously demonstrated inhibition of TSHbeta gene transcription.

При лечении Т-клеточных лимфом Таргретином в 40% случаев получается гипотиреоз (Duvic M, Martin AG, Kim Y, Olsen E, Wood GS, Crowley CA, Yocum RC; Worldwide Bexarotene Study Group. Phase 2 and 3 clinical trial of oral bexarotene (Targretin capsules) for the treatment of refractory or persistent early-stage cutaneous T-cell lymphoma. Arch Dermatol 2001 May;137(5):581-93). Поскольку медиана продолжительности противоопухолевого эффекта - 299 дней (J Clin Oncol 2001 May 1;19(9):2456-71), очевидно, эндокринологу не придется наблюдать таких больных в течение длительного времени.

Почему препарат НЕЛЬЗЯ использовать при тиротропиноме гипофиза и гипофизарном варианте резистентности к ТТГ?

Опечатка. Вместо "ТТГ" следует читать "тиреоидным гормонам".

Кстати, я вчера опечатался аналогичным образом, правда исправил.

Не воспринимайте все буквально, даже шуточные предложения. Давно заметил, что в отечественной аудитории их делать опасно. По этой причине, порой приходится "творчески" подходить к переводу некоторых классиков.

За всю историю ТИРОНЕТА последний раз я "всерьез" предлагал только организовать ферму по выращиванию кроликов, щитовидные железы которых, можно использовать для трансплантации.

Вы предложили скорее не "клиническую задачу", а тест на внимательность :p

Уважаемый Валентин Викторович!

Предлагаю все же опробовать задачу на студентах.

Формулировка задачи:
1) Три резюме статей, приведенные Галиной Афанасьевной и мной.
2) Дополнительная вводная: препарат дозируется на квадратный метр площади поверхности тела (кмппт). Нижняя граница - 6,5 мг/кмппт. При лечении Т-клеточной лимфомы кожи применяют дозы в 300 и более мг/кмппт.
3) Ваше предложение.

Если найдутся желающие поддержать идею - пусть прикинут дизайн испытаний. В эту категорию должны войти самые лучшие и самые худшие студенты. Мне так кажется.

Остальные должны найти максимальное количество содержательных аргументов "против". Ритуальные ответы ("Потому что не было клинических испытаний", "Не утвердит этический комитет" и т.п.) не принимаются. Навскидку видны три конструктивных возражения, наверняка Вы найдете больше.

Теперь главный вопрос: что с этими механизмами делать (вне связи с данным препаратом)? Неужели такая интересная вещь останется в области теории?

P.S. Кроличья ферма по-прежнему актуальна, хотя бы с учетом норм питания в обычных больницах...

С уважением,

Сейчас проблема со студентами... Тем более, что как они, так и их преподаватели, а также ведущие дискуссию не видели ни одного случая синдрома гипофизарной резистентности к тиреоидным гормонам.

Если не ошибаюсь, у Д.Е. Шилина есть одно наблюдение. Мы ему ещё помогли связаться с украинцами, которые производили TRIAC. По его словами, помогло. Жаль, что Д.Е. не сделал описания случая для "Проблем". Модет быть дожидается результатов дополнительных исследований.

Вещь конечно интересная, но с трудом вижу её клинический смысл. Можно его конечно выдумать, но стоит ли. Хотя, все может быть.

Посмотрим на подтекст идеи Галины Афанасьевны шире.

Разве кто-нибудь откажется иметь средство химиотерапии опухолей гипофиза вообще и тиротропиномы в частности? Опять же, без привязки к бексаротену.

Кроме того, само наличие таких механизмов заставляет думать о более тесном взаимодействии с онкологами, особенно с дерматологами-онкологами. И на циклах повышения квалификации эндокринологов неплохо об этом (возможности и необходимости двукратного повышения дозы левотироксина против обычной) начать говорить. Не так?

"Страшно далеки Вы от народа" и давно не общались с широкой аудиторией эндокринологов.

Им об этом говорить НЕЛЬЗЯ!

Слава богу тиротропиномы, которые обуславливают тиреотоксикоз это сверх-казуистика. Вторичные тиротропиномы, формирующиеся при гипотиреозе, особую проблему в такм ключе практически не составляют.

Но разрабатывать такого рода седства, Вы правы, безусловно нужно. Они могут сослужить службу экспериментальной тиреоидологии. Что будет дальше - будет видно.

Боюсь, что прощаюсь до 1 мая - командировка.

N Engl J Med 1999 Apr 8;340(14):1075-9

Central hypothyroidism associated with retinoid X receptor-selective ligands.

Sherman SI, Gopal J, Haugen BR, Chiu AC, Whaley K, Nowlakha P, Duvic M.

Section of Endocrine Neoplasia and Hormonal Disorders, University of Texas M.D.
Anderson Cancer Center, Houston 77030, USA. [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]

BACKGROUND: The occurrence of symptomatic central hypothyroidism (characterized
by low serum thyrotropin and thyroxine concentrations) in a patient with
cutaneous T-cell lymphoma during therapy with the retinoid X receptor-selective
ligand bexarotene led us to hypothesize that such ligands could reversibly
suppress thyrotropin production by a thyroid hormone-independent mechanism and
thus cause central hypothyroidism. METHODS: We evaluated thyroid function in 27
patients with cutaneous T-cell lymphoma who were enrolled in trials of high-dose
oral bexarotene at one institution. In addition, we evaluated the in vitro
effect of triiodothyronine, 9-cis-retinoic acid, and the retinoid X
receptor-selective ligand LGD346 on the activity of the thyrotropin beta-subunit
gene promoter. RESULTS: The mean serum thyrotropin concentration declined from
2.2 mU per liter at base line to 0.05 mU per liter during treatment with
bexarotene (P<0.001), and the mean serum free thyroxine concentration declined
from 1.0 ng per deciliter (12.9 pmol per liter) at base line to 0.45 ng per
deciliter (5.8 pmol per liter) (P<0.001) during treatment. The degree of
suppression of thyrotropin secretion tended to be greater in patients treated
with higher doses of bexarotene (>300 mg per square meter of body-surface area
per day) and in those with a history of treatment with interferon alfa. Nineteen
patients had symptoms or signs of hypothyroidism, particularly fatigue and cold
intolerance. The symptoms improved after the initiation of thyroxine therapy,
and all patients became euthyroid after treatment with bexarotene was stopped.
In vitro, LGD346 suppressed the activity of the thyrotropin beta-subunit gene
promoter in thyrotrophs by as much as 50 percent, an effect similar to that of
triiodothyronine and 9-cis-retinoic acid. CONCLUSIONS: Hypothyroidism may
develop in patients with cutaneous T-cell lymphoma who are treated with
high-dose bexarotene, most likely because the retinoid X receptor-selective
ligand suppresses thyrotropin secretion.

Подчеркнуто, что более вероятно возникновение гипотиреоза именно по механизму угнетения секреции ТТГ. Как меняется мнение человека за 4 года.

Что до эндокринологов - все зависит от круга общения...

С уважением,