Просмотр полной версии : Эстрогены для профилактики заболеваний в менопаузе

Уважаемые коллеги!

Опубликована моноэстрогеновая часть исследования WHI (JAMA Vol. 291 No. 14, April 14, 2004)- заключения неутешительны:

For Treatment of Menopausal Symptoms.
Hormone therapy is effective for treating menopausal symptoms, and for this indication things do look better for estrogen alone than for estrogen plus progestin. However, estrogen alone does have adverse effects, and it remains prudent to keep the dose low and the duration of treatment short.

For Prevention of Chronic Disease.
In the absence of evidence for an overall net benefit of postmenopausal treatment with estrogen alone, and with the evidence that estrogen plus progestin is harmful, neither therapy should be used for preventing disease. Although it is possible that other forms or doses of hormones could be more beneficial, this must be demonstrated in disease–end point trials before any hormone regimen can be recommended for disease prevention.

Полные тексты свободно:

ред. комментарий
[Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]
сама статья
[Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]

Не складывается у меня дружба с редакционным комментарием. Поэтому все шишки - статье. Исследование , та его часть , которая посвящена применению estrogen alone , была закрыта 4 февраля 2004, посвященная комбинированной терапии (КЭ+МПА) - в ноябре 2002.

Скажем так, для меня несколько странно выглядит глобальная американская мечта назначать эстрогены женщинам в глубокой постменопаузе. Так похоже на опять же американскую мечту покончить с неправильным устройством мира в Ираке. Средний возраст включенных в исследование женщин был 63,3 года, т.е. почти 12-13 после наступления менопаузы, причем эти женщины не должны были ранее принимать эстрогены в качестве заместительной терапии. Находились в наиболее приемлемом периоде для принятия решения о необходимости ЗГТ меньше 10% женщин , (были в постменопаузе менее 5 лет).
В старших возрастных группах наличие атеросклероза более чем вероятно, в том числе и его преклинических форм. После подведения итогов WELL-HART (2003) стало очевидно, что ЗГТ у женщин в постменопаузе не препятствует прогрессии выраженного атеросклероза, но если отбирать женщин лет 45-50, те на 20 лет моложе, то результат будет очень даже хорош! - заметно меньше риск развиия /прогрессия атеросклероза.Так что если знать что применять - это .. хорошо, а если еще знать, и для кого (я о возрасте), то это просто ... великолепно (не боюсь слова гениально). В общем, результаты WHI для женщин 45-55 лет неприменимы.
Если принять за данность, что эстрогены не аналог моющего средства для сосудов у женщин в глубокой менопаузе, то валидными для перименопаузы и ранней постменопаузы скорее будут обсервационные исследования и те исследования, где рассматривались такие симпатичные изменения в составе липидов. Но только за неимением лучшего : до сего дня вменяемого аналога исследования WHI/HERS и др. , где участвовали бы женщины в пери- и ранней постменопаузе еще нет.

Уважаемая Татьяна!

Если повнимательнее взглянуть на публикацию (без учета политических амбиций США), то и здесь можно обнаружить, что заместительная эстрогенная терапия в той подгруппе, на которую Вы делаете основной упор (ранняя менопауза), /хотя исследование посвящено не только им/ является скорее благоприятной, нежели нейтральной:
из Фиг. 5 следует, что в подгруппе 50-59 лет (треть от всего исследования) конечные точки по ССС встречались на 46% реже (и почти стат. достоверно), снизились общая смертность и опухоли на 25-40%, инсультов не прибавилось, и только тромбозы "вылезли" на 22%, но GI в целом снизился на 20% (и тоже почти достоверно). Даже исследователи должны были признать:
The current study suggests that younger women who use CEE may be at reduced risk of CHD but this possible association may be due to chance.

В предыдущем WHI

Manson JE, Hsia J, Johnson KC, Rossouw JE, Assaf AR, Lasser NL, Trevisan M, Black HR, Heckbert SR, Detrano R, Strickland OL, Wong ND, Crouse JR, Stein E, Cushman M; Women's Health Initiative Investigators.
Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease.
N Engl J Med. 2003 Aug 7;349(6):523-34

таких различий по возрастам не наблюдалось, но была тенденция к снижению ССЗ при более раннем назначении ЗГТ от начала менопаузы.

Естественно, на данный момент валидных исследований по ранней менопаузе нет, и те немногие так же не поддерживают гипотез о приостановлении прогрессирования атеросклероза, напр.

Maturitas. 1999 Aug 16;32(3):195-204.

Hormone replacement therapy in perimenopausal women and 2-year change of carotid intima-media thickness.

de Kleijn MJ, Bots ML, Bak AA, Westendorp IC, Planellas J, Coelingh Bennink HJ, Witteman JC, Grobbee DE.

CONCLUSIONS: In this study among perimenopausal women a significant effect of 17betaE-D and CEE-N on common carotid intima-media thickness and lumen diameter could not be demonstrated.

поэтому, если кому-то из специалистов и захочется назначить ЗГТ с этой целью (профилактики атеросклероза) в период ранней менопаузы, то предпочтение все же лучше отдать или монотерапии эстрогенами или комбинированной ЗГТ с назначением статинов.

Minerva Ginecol. 2003 Jun;55(3):209-15.

Statin therapy in the heart and estrogen/progestin replacement study.

Daniel KR, Herrington DM.

Division of Cardiology, Department of Internal Medicine, Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem, NC 27157, USA.

...Data from HERS supports the use of statins for secondary prevention in postmenopausal women with a history of cardiovascular disease. Statins may attenuate the increased cardiovascular risk of hormone replacement therapy.

наконец-то такая обсуждаемая проблема (ЗГТ) привлекла внимание.

Уважаемый Вадим,

Ann Intern Med. 2001 Estrogen in the prevention of atherosclerosis. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Hodis HN, Mack WJ, Lobo RA, Atherosclerosis Research Unit, University of Southern California

Overall, the average rate of progression of subclinical atherosclerosis was slower in healthy postmenopausal women taking unopposed ERT with 17beta-estradiol than in women taking placebo. Reduction in the progression of subclinical atherosclerosis was seen in women who did not take lipid-lowering medication but not in those who took these medications.

Поэтому я не стала бы настаивать на комбинации Е2 и статинов.

Исследование HERS, о котором Вы говорите, и обе части WHI были спланированы с привлечением женщин, чей возраст был страшно далек от перименопаузы (67 и 63,3 г), так что в качестве вторичной прифилактики ССЗ (речь идет о HERS) у женщин за 65 опять же предпочтительнее не комбинация Е2 и статинов, а только статины. - ожидаемого благоприятного эффекта от КЭ+МПА при уже имеющихся заболеваниях сердца не получено.

В итоге, скажем так - в перименопаузе - ЗГТ для ССС как минимум, не вредно, а для тех, кто климактерий уже прошел, терапия выбора - статины, и не всегда чем рекомендаций больше, тем лучше.

Уважаемая Татьяна!

Следуя тезисам, вроде бы все правильно Вы интерпретируете, да только липидснижающие не назначались рандимизированно, а при критической дислипидемии, когда их не назначить было бы неэтично.

Учитывая данные, описиваемые в статье как

Among placebo recipients, those who received lipid-lowering medication had less progression of atherosclerosis than did those who did not receive such medication. In contrast, in a subgroup analysis among estradiol recipients stratified by lipid-lowering medication, progression of subclinical atherosclerosis did not statistically differ between those women who did and did not receive lipid-lowering medication. A further subgroup analysis demonstrated that progression of subclinical atherosclerosis did not differ between placebo recipients who took lipid-lowering medication and estradiol recipients who did not receive lipid-lowering medication.

скорее можно заключить, что без липидснижающей терапии и эстрогенов продолжалась прогрессирование атеросклероза; у пациенток без выраженной дислипидемии на эстрогенах атеросклероз не прогрессировал; у пациенток с выраженной дислипидемией статины давали аналогичное действие как эстрогены у пациенток без выраженной дислипидемии; при выраженной дислипидемии комбинация эстрогены + липидоснижающие вероятно не совсем была достаточной для предупреждения атерокслероза и большие дозы статинов были бы предпочтительнее, чем комбинирование (как показал недавно REVERSAL)

Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, Brown BG, Ganz P, Vogel RA, Crowe T, Howard G, Cooper CJ, Brodie B, Grines CL, DeMaria AN; REVERSAL Investigators.
Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial.
JAMA. 2004 Mar 3;291(9):1071-80.

С учетом замечаний, что монозамещение только эстрогенами при наличии матки чревато канцерогенезом:

"Although only 5 participants (3% incidence) had endometrial hyperplasia without atypia (all of whom received estradiol), women should not take unopposed estradiol if they have a uterus because of the risk for uterine cancer."

то похоже, что опция предупреждения ССЗ сразу после менопаузы эстрогенами может быть валидна только после гистерэктомии? Не проще ли в связи с этим вообще не назначать ЗГТ для этой цели, а сразу статины (тк они себя неплохо зарекомендовали и при незначительной дислипидемии). Кому необходима ЗГТ на короткие сроки для коррекции менопаузальных симптомов, то на фоне статинов почему бы и нет...

International Menopausal Society ( IMS ) опубликован документ под названием Position Statement by Executive Commitee of International Menopause Society в журнале Climacteric , 2004 / 7:8 -11 /
В имеющемся у меня на руках тексте нет электронного адреса , но подготовлен под редакцией проф. В.П. Сметник ,Президента Российской Ассоциации по менопаузе , русский перевод и его публикация будет предпринята в нескольких журналах по эндокринологии и гинекологии . Сегодня я направила проф. Сметник предлагаемые эндокринологами редакционные правки по переводу .
Теоретически имело бы смысл подверстать фрагменты этого документа под нашу беседу - как Вы смотрите на это , Татьяна ? Хватит у нас сил в четыре руки пофрагментно с учетом уже возникших тем напечаать перевод \ оригинальный текст с комментарием ?

Галина Афанасьевна,
если мы говорим о Position Statement by the Executive Committee of the
International Menopause Society по Guidelines for the hormone treatment of women in the menopausal transition and beyond, то сделать это можем вполне: как я думаю мнение международного общества по менопаузе будет интересно всем присутствующим.

Ну что ж , за работу , Татьяна .
Печатаем по абзацам с комментарием или же даем ссылку ( перевод и оригинальный текст на дискете у С. А. Бутровой ( для грядущего журнала "Ожирение и метболизм " ) и у М.В. Шестаковой ( для " Cахарного диабета" ) ?
С учетом нашей отнюдь не скорой встречи ( "Чек и лек " ) - какой алгоритм ?

Оригинальный вариант у меня есть, и обсуждение по частям будет восприниматься проще, на мой взгляд. с уже сделанным переводом сложнее - Марину Владимировну и Светлану Александровну я увижу не раньше понедельника.

Попробуем абзацами оригинальный вариант , тем более , что перевод чуть грубоватый получается ( в основном из-за терминов статистики ) . М.б , нам помогут и с переводом.
Ну , в путь...

Recent communications regarding estrogen or estrogene+progesteron treatment & clinical cardioprotection ,breast cancer risk & cerebral aging have produced considerable confusion and concerns among women , caregives and the media.
The actions of the United States Food & Drug Administration ( FDA ) and other National Safety of Medical Boards , such as the European Medicine Evaluation Agency ( EMEA ) , in response to publication of data from the Women "s Health Initiative( WHI )& the Million Women Study ( MWS ) have also raised concerns.
The Executive Committee of the IMS has considered position statement presented at the Fourth Workshop of the International Menopause Society ( IMS ) december 2003 , reviewed avaliable information from observational studies , randomised clinical trails ( RCTs ) & pre - clinical research , and wish to point out the follouing ;

Guidelines for the hormone treatment of women in the
menopausal transition and beyond
Последние публикации, оценивающие кардиопротективный эффект терапии эстрогенами и комбинированными препаратами (эстрогены + прогестин), ее влияние на риск развития онкологических заболеваний и старение мозга, стали поводом для серьезного беспокойства женщин, специалистов здравоохранения и причиной острых дисскуссий в средствах массовой информации. Всвязи с этим, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), а также другие Национальные Советы по медицинской безопасности, такие, как Европейское Медицинское Агентство (EMEA), проявили озабоченность в ответ на публикацию данных Инициативной Группы «Здоровье женщины» (WHI) и Исследования «Миллион Женщин» (MWS). Исполнительный комитет IMS рассмотрел положения, представленные на четвертом симпозиуме Международного Общества по Менопаузе (IMS) в декабре 2003г., и, принимая во внимание доступную информацию, полученную в обсервационных исследованиях, рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) и преклинических исследованиях, и считает необходимым отметить следующее:

Если у нас редкостное единодушие (что не может не радовать), то продолжим:
The WHI is the most recent of several RCTs undertaken to test the validity of the cardioprotective effects of hormone treatment (HT) shown by observational trials. Others include the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) and the Estrogen Replacement and Atherosclerosis Study (ERAS), which utilized the same hormonal regimen, and which had the common underlying premise that the study of women beginning HT well beyond the menopausal transition is an acceptable design for this purpose. This statement also addresses the validity of these RCTs. Because of the potential for breast cancer induction by HT, the MWS4, a recent prospective cohort analysis, was also included in our considerations. Guidelines are suggested for clinical practice regarding HT for women going forward from the menopausal transition.

Думаю, что звучать это должно так:
WHI – одно из нескольких мощных рандомизированных клинических исследований (РКИ), предпринятых для проверки валидности гипотезы о кардиопротективном эффекте заместительной гормональной терапии (ЗГТ), уверенно отмечаемого в обсервационных исследованиях. Другие рассматриваемые рандомизированные клинические исследования (РКИ) – Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) и Estrogen Replacement and Atherosclerosis Study (ERAS), в которых был использован аналогичный режим терапии (те же препараты – КЭ+МПА), и которые были вдохновлены подобным допущением, что начало ЗГТ и после завершения перименопаузального периода благоприятно и является приемлемым. Это утверждение должно быть осознано для оценки клинической применимости / валидности данных РКИ. Недавно начатое проспективное когортное исследование «Миллион Женщин» – MWS, также было в фокусе нашего внимания из-за потенциально возможного влияния ЗГТ на заболеваемость раком молочной железы, поэтому и было включено в обсуждение. Клинические рекомендации предлагаются для практического применения ЗГТ в группе женщин старшей возрастной группы и уже прошедших перименопаузальный период.

The WHI is an ongoing RCT on the effects of HT in women aged from 50 to 79 years. Few of these women were in the critical first years after menopause. The full results of the trial will not be available for some time. At the end of the 5th year, the independent drug safety monitoring board terminated the estrogen + progestin arm of the study because of an apparent increase in the risk of breast cancer and an apparent adverse global index. The factors included in the index, in addition to an increased risk of breast cancer, were coronary heart disease, stroke and pulmonary embolism. While the complete results of the larger trial will not be available for some time, a subsequent analysis by the WHI of the full 5-year period has already shown that there was not a statistically significant increase in breast cancer and the apparent increase in the cardiovascular hazard risk in year five had occurred because of a transient fall in the rates of these events/diagnoses in the placebo group, rather than a rise in the estrogen + progestin group. In any case, the lack of statistically significant differences between groups after the full duration of the WHI trial makes conclusions regarding the value of HT highly uncertain and devalues or invalidates the conclusions from the initial publication from which so many clinical implications have been drawn.


WHI - продолжающееся рандомизированное клиническое исследование (РКИ) эффектов ЗГТ у женщин в возрасте от 50 до 79 лет (как мы уже знаем, последний фрагмент этого исследования – только эстрогены – прекращен 4 февраля этого года). Только незначительная часть из включенных в данное исследование женщин относились к периоду перименопаузы и/или имели небольшой стаж менопаузы. Окончательные результаты данного исследования не будут доступны в течение некоторого времени. В конце 5-ого года независимый мониторинг безопасности остановил фрагмент исследования WHI, в котором применялась комбинированная терапия (эстрогены + прогестин, т.е. КЭ+МПА) из-за очевидного увеличения риска заболеваемости раком молочной железы и неблагоприятного общего индекса заболеваемости. Факторами, включенными в индекс, помимо уже отмеченного возросшего риска заболеваемости раком молочной железы, были ишемическая болезнь сердца, инсульт и легочная эмболия. В то время как окончательные результаты данного исследования еще в течение некоторого времени не будут опубликованы (речь идет об обоих фрагментах эстрогены + прогестин и только эстрогены), последовавший углубленный анализ данных WHI за 5-летний период уже показал, что не было зарегистрировано статистически значимого увеличения рака молочной железы, а заметное увеличение риска сердечно-сосудистых событий во время пятого года исследования произошло из-за временного снижения диагностики данных заболеваний в группе плацебо, а не в следствие увеличения заболеваемости в группе женщин, получавших комбинированную терапию (эстрогены + прогестин). В любом случае, отсутствие статистически значимых различий между изучаемыми группами после полноценного анализа данных исследования WHI делает уже прозвучавший приговор относительно возможностей и ценности ЗГТ очень неубедительным и практически обесценивает заключения первичной публикации, в результате которой были подвергнуты сомнению многие клинические показания к ЗГТ.

The general applicability of the results of RCTs such as the WHI’s estrogen + progestin arm, the HERS and ERAS trials was reviewed. The WHI’s publication indicated that, by design, symptomatic women were limited to ~10% of the study population. The HERS and ERAS trials, by design, excluded younger women. The average ages of women in the WHI, HERS and ERAS trials were 63.3, 67 and 65 years, respectively. Results in such populations cannot, and should not, be generalized to women who are unlike those tested (i.e. younger women early in menopause). Women in the estrogen + progestin arm had a mean age of 63.3 years and were, on average, 12 years postmenopausal (13 years since their last period). Few (~10%) of these women were in the critical first 5 years after menopause.


Была рассмотрена практическая применимость результатов рандомизированных клинических исследований (РКИ) фрагмента WHI (эстрогены + прогестин), HERS и исследования ERAS. В описании WHI указано, что, в соответствии с дизайном исследования, количество женщин с климактерическим синдромом было ограничено и не превышало ~10 %. В исследованиях (HERS) и (ERAS), в соответствии с дизайном исследований вообще были исключены женщины в перименопаузе. Средний возраст женщин в WHI / HERS / ERAS были, соответственно, 63.3, 67 и 65 лет. Очевидно, что результаты исследования данной когорты женщин не могут, и не должны быть автоматически экстраполированы на женщин, которые находятся в ранней постменопаузе. Женщины в исследовании WHI (эстрогены + прогестин) имели средний возраст 63.3 года и были в постменопаузе в среднем по 12 лет (13 лет от даты последней менструации). Только небольшая часть (~10 %) женщин в WHI соответствовало периоду ранней менопаузы - первые 5 лет после наступления менопаузы.

The MWS is an observational study of UK women volunteering for a national breast-screening program. It reported that all types of HT regimens induce an increase in breast cancer risk, starting from the 1st year of use. In addition, the risk disappears from 1 to 5 years after the withdrawal of HT. The appearance of significant risk in the 1st year strongly suggests that the surplus of breast cancers arose from observational bias and was not induced by the hormones.


Million Women Study (MWS) - обсервационное исследование среди британских женщин, добровольно участвующих в национальной скрининговой программе по профилактике заболеваний молочных желез. Исследователи сообщили, что все типы и режимы ЗГТ вызывают увеличение риска развития рака молочных желез, начиная уже с 1-ого года использования. Однако, риск снижается начиная уже с 1 года и до 5 лет после прекращения ЗГТ. Выявление существенного риска на 1-ом году терапии настоятельно свидетельствует о том, что увеличение заболеваемости раком молочных желез является результатом пристального внимания и "наблюдательного уклона" исследователей, и не вызвано собственно приемом гормональной терапии.

In considering apparent differences between the outcomes of the positive observational studies that inspired the present RCTs and the 'negative' findings of the RCTs themselves, the Executive Committee has identified crucial differences between the experimental populations in the two different types of studies, which tend to be neglected during minute consideration of the outcomes. In the observational studies, the hormones were prescribed for women in the menopausal transition, most of whom were symptomatic, and who were generally 55 years of age or less at the time of starting treatment. On the contrary, in the three RCTs, the HT was started at 55 years or older in 89% of the subjects. Overall, the women in the observational trials were mainly patients in the menopausal transition who sought help for symptomatic hormone deficiency, while the women in the RCTs were, by design, recruited subjects who were largely past the point of being symptomatic, indicating an altered physiological status that could be related to differences in outcomes. All in all, the age and condition of its subjects do not support contentions that the WHI is a primary prevention trial against cardiovascular outcomes or that it is testing HT in the same manner as the observational studies. Rather, the WHI is a RCT on the effects of one particular regimen of combined estrogen + progestin on aging women, many of whom will have had sub-clinical vascular and cardiovascular disease at the time they entered the trial. This is a major difference between the observational studies that showed a cardioprotective effect of HT and the RCTs that failed to show cardioprotection.


Рассматривая очевидные различия между положительными результатами обсервационных исследований, которые предшествовали рандомизированным клиническим исследованиям (РКИ) и, совершенно очевидно, вдохновили исследователей на их проведение, и 'отрицательными' данными, полученными непосредственно в ходе РКИ, Исполнительный Комитет отметил принципиальные различия между экспериментальными популяциями в двух различных типах исследований, которыми пренебрегали во время поверхностного предварительного рассмотрения результатов. В обсервационных исследованиях заместительная гормональная терапия была назначена женщинам в перименопаузе и ранней постменопаузе, большинство которых испытывало климактерический синдром, возраст участвующих женщин не превышал 55 лет на момент старта исследования. Напротив, во всех трех рандомизированных клинических исследованиях (РКИ), ЗГТ была начата в 55 лет или старше у 89% женщин. В целом, женщины в обсервационных исследованиях главным образом находились в периоде перименопаузы и прибегали к ЗГТ в основном для нивелирования симптомов дефицита эстрогенов, в то время как участницы рандомизированных клинических исследований (РКИ) были, в соответствии с дизайном исследования, включены в исследование уже после прекращения вазомоторных нарушений, которые свидетельствуют о периоде изменения физиологического статуса. Данные различия являются принципиальными и могут быть причиной очевидного различия полученных результатов. Утверждение, что WHI является исследованием оценки эффективности ЗГТ в качестве первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, или что WHI оценивает эффективность ЗГТ в той же самой мере как и обсервационные исследования, противоречит дизайну самого исследования - возраст и условия включения женщин противоречат данному утверждению. Скорее WHI - РКИ эффективности одного специфического режима комбинированной терапии: эстрогены + прогестин (КЭ+МПА) у весьма пожилых женщин, многие из которых уже на момент включения в исследование имели субклиническое сосудистое или сердечно-сосудистое заболевание. В этом и есть главное различие между обсервационными исследованиями, демонстрирующими кардиопротективный эффект ЗГТ и рандомизированными клиническими исследованиями, которые были не в состоянии это сделать.

A power analisis of the WHI showed that it was ten-fold underpowered in detect an early - estrogen cardioprotective effect of magnitude reported in the observational Nurses Helth Study .

Анализ мощности WHI показал десятикратное превышение мощности для возможного обнаружения раннего кардиопротективного эффекта эстрогенов по сравнению с возможностями обсервационного исследования Nurses Health Study.

Результаты WHI не могут быть перенесены на популяцию в целом, как это принято, что соответствует обычной практике и для рандомизированных исследований, так как дизайн исследования не сопоставим с популяцией женщин в постменопаузе. Исключение - результаты применения заместительной терапии у женщин в перименопаузе, полученные в обсервационных исследованиях, испытывающих климактерические расстройства и нуждающихся в заместительной терапии. Поэтому сейчас единственно применимыми исследованиями по ЗГТ и кардиопротективному влиянию у женщин в перименопаузе остаются эпидемиологические и обсервационные исследования, которые оптимально соответствуют лабораторными исследованиям и экспериментальным данным, указывающим на наличие кардиопротективного влияния эстрогенов у женщин в перименопаузе и ранней постменопаузе.
As is standard practice for the application of the results of RCTs, the results of the WHI may not be generalized to populations that it was not designed to study. This exclusion of comparisons pertains to the results of HT in observational trials in women in the menopausal transition symptomatic at the initiation of HT. Therefore, at present, the only valid studies of HT for cardioprotection of women in the menopausal transition are the epidemiological and observational studies that generally agree with laboratory and animal studies, indicating cardioprotection by estrogen initiated in women during the menopausal transition.

The possibility that contemporary HT causes an increase in breast cancer is not clarified by either the WHI or the MWS and remains to be resolved.

Предположение о возможности современной заместительной терапии вызывать увеличение риска заболеваемости раком молочной железы, не дает объяснения ни WHI, ни MWS, и этот фрагмент должен быть изучен в дальнейших исследованиях.

In summary: The RCTs reported to date cannot indicate whether contemporary estrogen or estrogen + progestin treatment started during the menopausal transition (the great majority of its use) is effective for primary prevention of cardiovascular disease or other long-term consequences of sex steroid withdrawal

РЕЗЮМЕ: рандомизированные клинические исследования до настоящего времени не позволяют ответить на вопрос об эффективности терапии современными эстрогенами или эстроген-прогестинами в перименопаузе (абсолютное большинство случаев применения подобной терапии) для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний или для профилактики иных отдаленных последствий дефицита эстрогенов.

With the above in mind, the Committee proposes the following guidelines for addressing these issues for women during the climacteric.


Исполнительный комитет Международного Общества по Менопаузе (IMS) предлагает следующие основные принципы терапии женщин в климактерии:

I. Available RCTs do not have the statistical power to test the outcomes of HT starting during the menopausal transition. In the absence of new, relevant information on hormonally treated women undergoing menopause, the Executive Committee recommends the continuation of presently accepted global practice, including the use of estrogen + progestin, or estrogen alone in the case of women who have undergone hysterectomy, for the relief of menopausal and urogenital symptoms, avoidance of bone-wasting and fractures, and atrophy of connective tissue and epithelia. Possible clinical benefits in the prevention of cardiovascular disease and nervous system protection seem likely but have yet to be confirmed.

I. Имеющиеся в нашем распоряжении данные рандомизированных иследований не позволяют уверенно прогнозировать результаты заместительной терапии, начатой в перименопаузальном периоде. В отсутствии новой валидной информации относительно женщин в перименопаузе, применяющих ЗГТ, Исполнительный комитет рекомендует продолжение общепринятой практики, включающей применение комбинированных препаратов (эстрогены + прогестин), или чистых эстрогенов у женщин после гистерэктомии, для купирования вазомоторных и урогенитальных нарушений, предупреждения остеопенических процессов и профилактики переломов, а также атрофических поцессов соединительной ткани и эпителия. Возможная клиническая эффективность для предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваний ЦНС считаются вполне вероятными, но все же еще требуют подтверждения.

II. There are not new reasons to place mandatory limitations on the length of treatment, including arbitrary cessation of HT in women who started replacement during the menopausal transition and remain symptom-free while on hormones. Judging from the accelerated rate of cardiovascular events after premature menopause and the loss of cardioprotection after stopping HT11, such cessation may even be harmful. Each patient must be counseled on the current data on the risks and perceived benefits of HT so that she can make appropriate, informed, individual decisions about continuing or stopping treatment. Such discussions could be part of the annual risk–benefit analysis undertaken with each patient and in the context of timely mammographic and genital cancer studies.

II. Отсутствуют явные / очевидные причины, вынуждающие вводить жесткие временные ограничения продолжительности терапии, включая временные рамки для женщин, начавших применение ЗГТ в перименопаузе и не испытывающих климактерических проявлений во время применения ЗГТ. Учитывая быстрый и значительный рост сердечно-сосудистых заболеваний у женщин с преждевременной менопаузой, косвенно подтверждающий потерю кардиопротективного влияния после прекращения ЗГТ, такое прекращение может быть даже неблагоприятным. Каждая пациентка должна быть информирована относительно рисков и благоприятных эффектов ЗГТ таким образом, чтобы она могла самостоятельно принять информированное и соответствующее ситуации самостоятельное решение о продолжении или прекращении лечения. Такие обсуждения должны стать частью ежегодного диалога врача и пациентки анализа выгод и риска, после маммографического исследования и РАР-теста.

Although the risk of complication of HT remains an important clinical issue , there are no general guidelines that apply except to indicate that HT ,especially the use of estrogen+ progestin , has been associated with a small absolute increase in deep venous thrombosis & pulmonary embolism ,an apparent smaller absolute increase in breastand reduction in the risk of colorectal cancer & bone fractures .
These issues remain subjects for discussion between individual patients and their care-givers .
None of these generalities should preclude regular testing of the involved systems, regardless of the decision whether or not to begin or continue HT.
However, cancer ,metabolic desease ,vascular desease & brain dystrophy are not only the concerns of women on HT , but are of universal concern of women past age of reproductive.

III. Несмотря на то, что риск осложнений ЗГТ остается клинически важной проблемой, отсутствуют общие принципы профилактики осложнений, за исключением, особенно при комбинированной терапии (эстрогены + прогестин), незначительного увеличения риска тромбоза глубоких вен и легочной эмболии, и, возможно, незначительного увеличения абсолютного риска развития рака молочной железы, снижения риска колоректального рака и переломов костей. Эти вопросы остаются предметом для обсуждения врача и пациентки. Ни одно из возможных предположений не должно быть причиной для отказа в регулярном обследовании заинтересованных систем, независимо от принятого решения: начать, продолжить или прекратить ЗГТ. Онкологические заболевания, метаболические нарушения, сосудистые заболевания болезнь и мозговые нарушения – проблемы, характерные не только для женщин, применяющих заместительную терапию, но также представляющие интерес для женщина с любым стажем постменопаузы.

IV. The use of hormones/hormone substitutes as part of the care of the aging population will be a subject of increasing importance in both sexes. Governing principles for enhancing the length and quality of life are emerging:


IV. Использование заместительной гормональной терапии как проявление заботы о стареющем населении становится предметом исключительной важности для обоих полов – как женщин, так и мужчин. Основные принципы достижения увеличения продолжительности и качества жизни:

(a) Prevention, not treatment, is the most feasible goal. Use of hormone/substitutes should be part of an overall strategy including life-style modification and other preventive measures, especially cessation of smoking and alcohol abuse.


a. Профилактика, не лечение, является наиболее выполнимой целью. Использование заместительной терапии должно быть частью полноценной стратегии, включающей изменение образа жизни и иные профилактические меры, в первую очередь – прекращение злоупотребления алкоголем.

(b) There is not evidence that HT is beneficial for existing heart disease or dementia, but the initiation of hormones during the menopausal transition appears to provide protection against complications of the climacteric such as fractures and heart disease. This conclusion remains based on observational studies and pre-clinical research, since no RCTs have adequately addressed women starting treatment during the menopausal transition.

b. Нет свидетельств, достаточно обоснованно подтверждающих предпочтительность назначения ЗГТ при наличии сердечно-сосудистых заболеваний или старческого слабоумия, но начало приема заместительной терапии во время перименопаузы может обеспечивать профилактику переломов и сердечно-сосудистых заболеваний. Это заключение обосновано согласно данным обсервационных и преклинических исследований, так как рандомизированные клинические исследования с участием женщин в перименопаузальном периоде до настоящего времени не проводились.

(c) Appropriate and effective doses should be established for each of the systems to be treated/protected. The dose and regimen of HT need to be individualized. Older menopausal and postmenopausal women generally require lower doses than younger women.


c. Соответствующие эффективные дозировки препаратов ЗГТ должны быть определены для каждой из систем, благоприятно отвечающей на терапию. Дозировки и режимы ЗГТ должны быть индивидуализированы. Женщины в постменопаузе и имеющие больший стаж менопаузы априори требуют более низких дозировок, чем женщины более молодые.

(d) The effect of the route of administration remains an issue. Avoidance of the first-pass effects of oral therapy may be advantageous, especially for those with increased risk factors for venous thrombosis. More long-term data are required on the clinical outcomes of non-oral routes of administration.


d. Оценка влияния пути введения препарата для ЗГТ остается изучаемой проблемой до настоящего времени. Предупреждение эффекта первого прохождения оральных препаратов ЗГТ может быть благоприятна при увеличении риска венозного тромбоза. В настоящее время необходимо оценить отдаленные результаты подобной терапии.

(e) The different types and regimens of HT do not have the same tissue and metabolic effects and should not be grouped together as having a class effect.

e. Различные типы и режимы заместительной гормональной терапии имеют различные метаболические эффекты и не могут быть сгруппированы по принципу общих эффектов для всего класса препаратов.

(f) Progesterone/progestins are only required for protection of the endometrium. This benefit has to be balanced against effects on other tissues and metabolic effects. Intrauterine delivery systems may have some advantages. The role of progesterone and progestins and the different routes of administration remain issues for study.

f. Прогестерон/прогестины необходимы исключительно для профилактики гиперпластических процессов эндометрия. Данный благоприятный эффект должен быть взвешен с позиции иных метаболических эффектов прогестинов. Установка внутриматочных систем может иметь некоторые преимущества. Метаболическое влияние прогестинов при различных путях введения остается вопросом будущих исследований.

(g) Combinations of hormones with other treatment regimens may be of benefit.

g. Комбинации гормональных препаратов в иных терапевтических режимах может быть предпочтительна при наличии более благоприятных эффектов.

(h) Evidence from population studies cannot be directly generalized to individual patients. However, such evidence can be used as general guidance in clinical decision-making, in which case the emphasis should be on absolute rather than relative risk.

h. Данные популяционных исследований не могут быть непосредственно применимы ко всем пациенткам. Однако такие результаты могут использоваться в качестве общее руководство в клинической практике при принятии решения, когда акцент должен быть сделан на абсолютном риске, а не на относительном.

There is a great body of important pre-clinical experimental evidence that bears on these matters. Clinical research, both observational and RCTs, should be encouraged to improve clinical practice. The quality of experimental design is still a key factor in the evaluation and applicability of even the largest RCT9. In this regard, the Executive Committee of the IMS supports the immediate release of the full database from the estrogen + progestin arm of the WHI and the MWS database for independent review.

The IMS particularly supports the expansion of research into the effects of hormones on the vascular, musculoskeletal and nervous systems, as well as the role of hormones and hormone-like compounds in carcinogenesis and prevention. We are facing a tide of post-reproductive women and men. In addition to prevention by changes in life-style and dietary management, HT remains a principal tool in preventing illness and maintaining quality of life in this population; therefore, it must be the subject of continuing scientific investigation.

Существует огромное количество важнейших преклинических и экспериментальных данных, на которых основаны эти выводы. Обсервационные, клинические и рандомизированные исследования должно способствовать улучшению клинической практики. Качество дизайна исследования – все еще остается ключевым фактором в оценке и валидности результатов даже мощнейшего рандомизированного исследования. Поэтому Исполнительный комитет IMS поддерживает публикацию полной базы данных – отчета фрагмента эстрогены + прогестин исследования WHI и базы данных МWS для дополнительного независимого анализа и проверки.
Международное Общество по Менопаузе - IMS весьма поддерживает расширение исследований по изучению эффектов заместительной терапии на сосудистую, костно - мышечную и нервную системы, так же, как и возможность использования гормонов и их аналогов в качестве средств профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин. Время ставит нас перед фактом наличия значительного числа женщин и мужчин старшего возраста среди наших пациентов. В добавление к профилактике изменения образа жизни и диетических пристрастий, ЗГТ остается основным инструментом профилактики заболеваний и средством поддержания достойного качества жизни пожилых женщин и мужчин; поэтому именно эти вопросы должны стать предметом новых научных изысканий.
13 февраля 2004 г.

H. Schneider ,President,A.Pines ,S.O"Neil,F.Naftolin,D.Sturdee,M.Birkhauser,M.Brincat,M .Gambacciani,K.Limpaphayon,S.Palacios,N.Sisels,D.T an/

Я очень хочу верить , что Татьянин труд не останется незаметным , и мы сможем серьезно поговрить на действительно важную тему ЗГТ , не только применительно к женщина , но и - aging together - у мужчин .
Хотелось бы начать разговор с обсуждения именно сегодняшней актуальности - мы часто говорим о нарастании числе пожилых лиц в популяции , но стоит сказать яснее - в старшую возрастную категорию переходит одновременно большая масса людей - послевоенные Европейские ( в меньшей мере . по - моему - могу ошибаться , американские ) дети ( 1945- 1950 гг , годы резкого всплекса рождаемости ) , дети бэби- бума . Это поколение переходит в свой третий возраст в обществе с резко снизившейся рождаемостью и достаточно высоким уровнем потребления , в сравнительно богатом и высокотехнологичном обществе .
Это поколение внесло существенный вклад в современную цивилизацию , построенную на высоком уровне образования , выраженном удлинении процесса обучения и современных технологиях планирования семьи.
Это поколение требовательно к своему благополучию и здоровью , общество заинтересовано в макимальном использовнаии их полезного потенциала при минимуме расходов .
ЗГТ как метод решения ассоциированных с возрастом проблем появилась в начале хх века , пережила серьезный кризиз в 70-е , концепция профилактической направленности ЗГТ доминировала в конце 80-х , и была очевидной актуальность решения , в первую очередь , организационных вопросов - может ли ЗГТ стать единственным способом профилактики ассоциированных со старением проблем , и должно ли здравоохранение идти на расходы , связанные с обеспечением ЗГТ колоссального количества женщин из поколения . гормонов не боящегося - вспомним , что это поколение привыкло к оральным контрацептивам как методу планирования семьи.
Вторая проблема , возникшая в конце 80-х , была связана с наличием мощных альтернатив ЗГТ - SEPMs , бисфосфонаты , миакальцик , статины могли решать как лечебные . так и профилактические проблемы по показаниям . ( Продолжение следует )

Надо сказать, что этот документ выглядит заметно оптимистичнее первых публикаций после завершения фрагмента WHI в 2002 году . Стряхнув пепел, выяснили, что есть еще горизонты , а сама идея заместительной терапии более чем рацианальна. Возможно, только американский экстремизм не на высоте.

Уважаемая Татьяна!

Огромное спасибо за Ваш труд, отдельная благодарность и Галине Афанасьевне. К сожалению, англоязычная версия более оказалась понятной нежели перевод (или привычка или some lost in translation), напр. в фразе "Комбинации гормональных препаратов в иных терапевтических режимах может быть предпочтительна при наличии более благоприятных эффектов." сразу уловил смысл, что рекомендуется назначать ЗГТ в более благоприятных дозировках/комбинациях (те использовать меньшие дозы вместо больших или более "новые" компоненты эстрогенов, ПГ), тогда как в английской версии Combinations of hormones with other treatment regimens may be of benefit предполагаются преимущества комбинации ЗГТ с другими видами лек. терапии, как понимаю, с те ми же статинами или антитромботиками.

Да , есть в другом месте и прямая ошибка в переводе ( я не знала . как лучше справится с терминологией , мы обсудим с Татьяной ) , соберемся с силами с комментарием . продолжим .
Ну , продолжаю комментарий .
Итак , основная задача была доказать , что ЗГТ , назначенная практически ЛЮБОЙ женщине ( критерии включения WHI очень размыты , в том числе и в поздней постменопаузе , может стать основным профилактическим средством , и тогда здравоохранение ДОЛЖНО вложить деньги в первоочередное обеспечение все новых и новых когорт стареющих дам ЗГТ ,экономя тем самым ( гипотеза )на аорто- коронарных шунтах , уходу за дементными , лечению переломов и пр.
Фирма , производящая основные препараты для ЗГТ в Штатах ( в скобках заметим - и начавшая производство SERM' ов ) включена в исследвоание и вторым источником финансирования является государство ( здесь не уверена в пропорциях - но источники финансирования ИЗВЕСТНЫ ) Известны критерии включения \ исключения , дизайн , статистические подходы - словом , есть субстрат для обуждения ( а не наше любимое - да Вы им позвоните , узнайте ) .
И что получилось - в подобранных группах АБСОЛЮТНО ПОДТВЕРЖДЕННЫЙ профилактический эффект по влиянию на переломы и колоректальный рак НЕ перевешивает сосудистых проблем ,
А вот теперь неудачный перевод - А power .... и тд
Как я понимаю , смысл следующий - статистическая мощность исследовнаия WHI дЕСЯТИКРАТНО меньше по отношению к группе женщин в период ранней менопаузы , чем мощность исследования "здоровье сестер" , где кардиопротективный эффект был однозначно показан .
Мы много раз обсуждали алгоритм принятия решения при противоречии в исследованиях , и на этом примере , с помощью Татьяны . мы показываем - даже серьезнейшее исследование НЕ остается ВНЕ критики и вне дискуссии , и именно грамотная дискуссия . затрагивающая все стороны ( не промолчу - в цели HERS не ставился вопрос овлиянии на сахарный диабет , но post hoc выяснилось , что ЗГТ в HERS - группе ДИАБЕТОПРОТЕКТОРНА ( уж простите за неологизм ) - но этот эффект на чашу весов не клали .
Очень серьезно требование публикации ВСЕГО фактологического пула для независимой экспертизы - это и есть evidence based .

Уважаемая Галина Афанасьевна!

Некоторые противоречия: несмотря на то, что стат. сила исследования Nurses' Health Study и повыше, чем последних WHI, несмотря на то, что оно было проспективным неконтролируемым - медсестры в опросниках сообщали что принимали контрацептивы "долго - не долго" "в прошлом - и сейчас" (дозировка и вид препарата естественно никак не учитывались - годы-то были 1976-88), но согласно ранним мета-анализам это исследование достоверно никак не влияло на ССЗ:

N Engl J Med. 1988 Nov 17;319(20):1313-7.

A prospective study of past use of oral contraceptive agents and risk of cardiovascular diseases.

Stampfer MJ, Willett WC, Colditz GA, Speizer FE, Hennekens CH.

Department of Medicine, Harvard Medical School, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA.

We evaluated the effects of past use of oral contraceptive agents on the risk of various cardiovascular diseases among women in the Nurses' Health Study cohort. We studied 119,061 women who were 30 to 55 years of age in 1976, who provided information on their use of oral contraceptives, and who at entry had had no previous coronary disease or stroke. End points were documented by medical records. During eight years of follow-up (484,096 person-years among those who had never used oral contraceptives, 415,488 among past users, and 22,376 among current users), there were 485 new cases of major coronary disease (380 nonfatal myocardial infarctions and 105 deaths from coronary disease), 282 strokes (205 nonfatal and 77 fatal), and 48 other deaths from cardiovascular causes. We found no evidence to suggest an increase in the risk of cardiovascular diseases among past users of oral contraceptives, even with prolonged previous use. After adjustment for a variety of risk factors, the relative risk of major coronary disease for women who had used oral contraceptives in the past, as compared with those who had never used such agents, was 0.8 (95 percent confidence interval, 0.6 to 1.0); of stroke, 1.0 (95 percent confidence interval, 0.7 to 1.3); and of death from all cardiovascular causes, 0.9 (95 percent confidence interval, 0.7 to 1.2). We found neither evidence of increased risk with longer use nor any trend with the amount of time since the last use. According to these prospective data, the use of oral contraceptive agents in the past does not materially raise a woman's risk of subsequent cardiovascular disease.

И от диабета оно так себе предохраняло:

Diabetologia. 1992 Oct;35(10):967-72.
Oral contraceptive use and the risk of type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus in a large prospective study of women.

Rimm EB, Manson JE, Stampfer MJ, Colditz GA, Willett WC, Rosner B, Hennekens CH, Speizer FE.

Department of Epidemiology, Harvard School of Public Health, Boston, Massachusetts.

We examined the association between oral contraceptive use and incidence of Type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus among 115117 female nurses free of diabetes, cardiovascular disease and cancer in 1976 and followed-up for 12 years. During 1237440 person years of follow-up, 2276 women who provided information on oral contraceptive use were clinically diagnosed with Type 2 diabetes. Women who used oral contraceptives in the past had only a slight and marginally increased relative risk of 1.10 (95% confidence interval 1.01, 1.21) compared to those women who had never used oral contraceptives after controlling for known risk factors of disease. We found no evidence of increased risk with longer duration of use or with shorter interval since last use. Current users did not have an increased risk of Type 2 diabetes (relative risk = 0.86, 95% confidence interval 0.46, 1.61) when compared to women who had never used the drug. There was no effect modification by obesity, family history of diabetes, or physical activity. These data suggest that past or current oral contraceptive use does not substantially influence subsequent risk of Type 2 diabetes.

Правда, более поздний анализ показал значимость временных рамок:

Annals Of Internal Medicine
Volume 135, Issue 1, July 3, 2001, Pages 1-8
Postmenopausal hormone use and secondary prevention of coronary events in the nurses' health study. a prospective, observational study
Grodstein, F; Manson, J E; Stampfer, M J

Channing Laboratory, 181 Longwood Avenue, Boston, MA 02115, USA

BACKGROUND: The Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) was the first randomized clinical trial of combined hormone therapy and secondary prevention of coronary events. The trial had overall null results but reported an unexpected increased risk for recurrent events in the initial year, followed by a decrease during the final years. OBJECTIVE: To provide additional data on a time trend in risk for recurrent heart disease. DESIGN: A prospective, observational cohort study of secondary prevention of coronary heart disease. SETTING: Nurses' Health Study. PATIENTS: 2489 postmenopausal women with previous myocardial infarction or documented atherosclerosis; 213 cases of recurrent nonfatal myocardial infarction or coronary death were identified from 1976 through 1996. MEASUREMENTS: Information on hormone status and on recurrent disease was collected by using biennial questionnaires. Multivariable-adjusted relative risks and 95% CIs were calculated from logistic regression models. RESULTS: A trend of decreasing risk for recurrent major coronary heart disease events with increasing duration of hormone use was observed (P for trend = 0.002). For short-term current users, the multivariate-adjusted relative risk for major coronary heart disease was 1.25 (95% CI, 0.78 to 2.00) compared with never-users. However, after longer-term hormone use, the rate of second events was lower in current users than in never-users (relative risk, 0.38 [CI, 0.22 to 0.66]). No clear differences emerged between users of estrogen alone and users of estrogen combined with progestin. Overall, with up to 20 years of follow-up, the relative risk for a second event among current users of hormone therapy was 0.65 (CI, 0.45 to 0.95) compared with never-users. CONCLUSIONS: The risk for recurrent major coronary events seems to increase among short-term hormone users with previous coronary disease but to decrease with longer-term use.

Какую же из публикаций принять во внимание врачу? Поздние, ранние, как относиться к обсервационным исследованиям vs рандомизированным?

Observational studies, reliable or not?
It is well established that non-randomized observational studies are subject to some biases. One of them is a selection bias which means that healthier women are more likely to start the use of HRT ("healthy woman effect"). Another one is compliance or adherence bias which refers a puzzling phenomenon that any "regimen" or "safe study procedure" improves the prognosis of any patients. Therefore, we can claim that all evidence obtained in non-randomized clinical studies is not scientifically sound. This criticism has been argued by saying that non-randomized observation studies well reflect the real clinical stituation and that their data are represenative and reliable if only treated professionally for all confounding variables. Moreover, it has been questioned if it is really possible to perform a randomized placebo-controlled trial (RCT) with HRT on symptomatic postmenopausal women. There are many who regard it unethical to randomize sweating women to placebo arm when it is any way well established that HRT can abolish hot flushes. HRT also undoubtedly improves the bone and urogenital conditions.. It is also clear that the code of a treatment (HRT or placebo) will be revealed to both patients and investigators during the trial, and then, in fact, the biggest advantage of RCT bomes lost.

Из Maturitas. 2004 Apr 15;47(4):315-8.
HRT as secondary prevention of cardiovascular disease.
Ylikorkala O.
Department of Obstetrics and Gynecology, Helsinki University Central Hospital

Пока будут ломаться копья и планироваться новые окончательные РКИ (в которых уже к окончанию через 4-6 лет опять обнаружатся изьяны), современному доктору самому придется решать, что из лечения советовать, да еще предупредив об потенциальных бенефитах/опасностях пациентку, дабы она поучаствовала в выборе, что же ей лучше...

Стоп ! Договоримся , что КОК - это не ЗГТ , и не будем смешивать ...

Все же, учитывая ... we previously reported a twofold increase in the risk for pulmonary embolism among current hormone users and a similar increase in the risk for cholecystectomy... и повышение риска на 25% (а то и все 50%, принимая данные HERS) в первый год приема ЗГТ авторы (Grodstein F, Manson JE, Stampfer MJ.) статьи делают заключение: ...In conclusion, results from HERS and the Nurses’ Health Study, a large prospective, observational study, suggest that hormone therapy increases risk for a recurrent coronary event in the short term and that hormone therapy should not be initiated solely for prevention of recurrent heart disease.
Какие реальные советы можно дать докторам, что бы в благих целях предупреждения атеросклероза, не "потерять" пациентку в течении первого года или от эмболии? Рекомендовать всем статины и варфарин пожизненно на фоне ЗГТ?

Эх , придется начать сначала .
Итак , для чего простому врачу нужны все эти трайлы и гайдлайны , как бедолахе быть , ежли противоречия попадаются , а четкой рекомендации по рецепту Зайцева - при полиморфизме Ala 684 Ser рецептора гена активатора супероксиддисмутазы надо давать витамин Е в каплях ( упаси Боже , нельзя в капсулах! ) в 3 часа утра под 2 -0й Концент Рахманинова -( внимание , описаны случаи смертей , если в это время передавали песни Тату ) .
Итак , как будет принимать решение врач - в моем примере эндокринолог .
Ко мне направляют женщину 48 лет , чьи жалобы дали основание лечащему врачу заподозрить рецидив диффузного токсического зоба , по поводу которого она лечилась на протяжении 3-х лет с без стойкого эффекта консервативно и была оперирована ( субтотальная резекция щитовидной железы ) в 47 лет , а также высказать гипотезу о подозрении на карциноидный cиндром ( вот клянусь - направляют ! ) поскольку в течение последнего полугода беспокоят частые покраснения лица ... etc /
Из анамнеза известно , что 5 лет назад подверглась гистерэктомии по поводу миомы матки .
Продолжение следует . ( Может , правда , Татьяна выручит , как всегда , если буду зашиваться ) .
PS . Уважаемый ведущий научный сотрудник Татьяна Че ... Найдите возможность завтра зайти ко мне - доклад у проф. Сметник etc//

Уважаемая Галина Афанасьевна!
Не познакомите меня с однофамильцем?

Семейный анамнез нашей пациентки отягощен укзаниями на перелом шейки бедра у матери , инфаркт у отца ,сама больная не имела выкидышей , трое родов , кормила грудью до полутора лет . Выкуривает в день по пачке сигарет .
При осмотре - ИМТ 24 кг\м2 , остаточные явления эндокринной офтальмопатии , непигментированный рубец на шее. Ритм синусовый , признаков ХСН нет , вены без особенностей .
Доказав наличие постгистерэктомического синдрома , получив типичные для менопаузы высокий ФСГ и низкий Е2, отвергнув мимоходом карциноид ( 5оиук )и получив ТТГ 5 мед\л при нормальном св. Т4 , несколько увеличенном холестерине и ЛПНП , я начинаю действовать - и почти в полном соответствии с рекомендациями IMS .
Итак , позиция 1 - объяснения происходящего и рекомендации по изменению образа жизни - суперважно , поскольку иначе будет сидеть под всеми врачебными кабинетами в поисках всех болезней , куря в коридоре как паровоз ( про курение и щитовидную железу , остеопороз и инфаркт , с рассказом про офтальмопатию -самое время рассказать .
Второе ( уже чисто конкретно эндокринологическое - разъяснить , что ЭТО не "от щитовидки" ), и рассказать , как трактуется нынешняя ситуация с железой ( необходимость повторного исследования ТТГ через 3 мес лучше , чем однозначное принятие решения , хотя анамнез и увеличивает вероятность развития субклинического гипотироза , каковому отнюдь не противоречат сердцебиения ).Продолжение следует .


.

Уважаемый д-р Вадим!

давайте априори исходить из того, что ЗГТ была придумана вполне разумными докторами, и смысл ее создания - совсем не в рассказе "как бы чего не вышло", а четкое знание что, кому когда, а главное каким образом рекомендовать. И прежде, чем этот диалог с женщиной начать, я бы сказала, что надо хорошо и четко себе представлять, для каких целей Вы все это делаете...

ОК (синтетические эстрогены ) которые Вы приводили в качестве примера с целью ЗГТ/профилактики чего-либо у женщин в постменораузе не используется априори. И если возможная польза от применения ЗГТ перевешивает возможный риск (эстрогены , даже натуральные, имеют свои ограничения ) то Вы имеете возможность использовать данную группу препаратов в комбинации с низкими дозами аспиринов и т.д. Вы приводите примеры публикаций (HERS и тд), где в течение первого года у ну очень пожилых женщин риск сердечно сосудистых событий возрастает, а затем в последующем уверенно снижается (и без аспиринов). В перименопаузе ситуация более оптимистична. И потом, мы с Вами хорошо знаем следующий факт: у женщин с преждевременной менопаузой резко возрастает риск ССЗ, да и пик заболеваемости женщин ИМ / ИБС приходится на возраст старше 60-65 лет, когда собственных эстрогенов минимум. Вы можете сравнить данные по заболеваемости женщин с сохраненным циклом и женщин в постменопаузе, а также мужчин аналогичного возраста (у которых этих самых эстрогенов не так много).

Уважаемая Татьяна!

Тогда обьясните мне разницу в назначении женщине в ранней менопаузе (которая малосимптомна по менопаузальной клинике) для профилактики атеросклероза комбинации: ЗГТ+аспирин 75 мг+симвастатин 20 мг против аспирин+симвастатин 40-60 мг. Я считаю, что последняя будет более эффективной и тем более безопасной. А Вы?
Я не против ЗГТ вообще, не считаю обоснованным назначать ее только для профилактики ССЗ, когда существуют другие, более безопасные фарм. подходы.

д-р Вадим,

давайте попробуем себе представить женщину в ранней менопаузе (т.е. менопауза у нее наступила после 40 и до 45 лет). Кроме сердца и сосудов, лично меня бы очень интересовало бы , что будет с ее позвоночником/шейкой бедра и т.д. лет через 15, - а мы с Вами знаем, что в постменопаузе эта дама проведет почти половину своей жизни. Как каждую светскую даму, ее очень волнует, что она видит в зеркале по утрам, и вообще, насколько она привлекательна (кожа и волосы), как она себя чувствует (астенические состояния и сон).

И кого Вы имели в виду, назначая в 40 лет с небольшим и аспирин и до кучи статин ? - подскажите. Ни слова про вазомоторные проявления - я солидарна с Вами и слышать о них уже больше не могу.

Уважаемая Татьяна!

Аспирин для первичной профилактики ССЗ может назначаться в любом возрасте, если риск развития оценивается свыше 10%, статины назначаются для первичной профилактики при повышении холестерина низкой плотности свыше 3,9 мМ/л, они же согласно обсервационным наблюдениям снижают риск переломов в 2 раза и снижают риск тромбозов.
Как назначить ЗГТ женщинам, у которых есть вероятность скрытой склонность к венозным тромбозам (тромбофилия)? Наличие тромбофилии можно выявить до назначения ЗГТ, да только лаб. диагностика в этом направлении слишком отстает на постсоветской территории, ведь полный возможный спектр исследований на 1 пациента составляет от 500 до 1500 уе. Причем диагностируется прим. 30-40% патологий, остальные пока идут как идиопатическая тромбофилия. Неужели всех на фоне ЗГТ прикрывать антикоагулянтами (аспирин - слабое средство профилактики венозного тромбоза)?

Поскольку ни один консенсус мира не советует всем женщинам перед назначением не то , чтобы ЗГТ , но даже OK проводитьь специальные реологические \ коагулологические \ генетические исследования , то , если можно , вернемся к нашему примеру . Может , станет яснее , с какими пациентами имеют дело врачи ( они , родимые , чаще всего имеют дело с комбинированной патологией ) .
Итак , пункт 3 - обсуждаем с пациенткой пути лечения ( NB - ЛЕЧЕНИЯ ! )тревожащей ее симптоматики ( вегетативные климактерические жалобы ) и последствия тиротоксикоза , его лечения , последствия лечнеия и профилактику прогрессирования осложнений .
Договариваемся , что эстрогены ( прогестины не нужны - нет матки ) будут как методом лечения тревожащей ее симптоматики , так и профилактикой прогрессирования остеопороза ( т-токсикоз в прошлом , мама , длительное кормление , курение )
Мы ведь уже сказали о вреде курения , теперь скажем , что усиление физической активности в доступных пациентке пределах доказанно положительно с точки зрения профилактики кардиальных проблем , но решить вопрос с остеопорозом не сможет ( тут уж не того диапазона тренировки нужны, что тоже , увы , доказано ) .
Делаем паузу , и выслушиваем все , что пациентка знает о кальции....
Продолжение следует .

Цитата ...ни один консенсус мира не советует всем женщинам перед назначением не то, чтобы ЗГТ , но даже OK проводить специальные реологические \ коагулологические \ генетические исследования...

Вполне согласен:

There is widespread agreement that, on presently available evidence, universal screening of women for thrombophilc defects prior to the prescription of oestrogen in combined oral contraceptives or in hormone replacement therapies is inappropriate and should be discouraged.

Women with an established requirement for oestrogen replacement who have a personal history of previous VTE present a particular challenge. Recently published evidence suggests that women with a personal history of previous VTE may be at increased risk of a recurrence if they use oestrogen replacement therapy ( Hoibraaten et al, 2000). In women with a past history of VTE who have a clear indication for HRT (for example, severe and debilitating menopausal symptoms), some clinicians recommend simultaneous use of oral anticoagulant prophylaxis, but the risk of anticoagulant-related bleeding must be taken into account in the risk:benefit analysis. On standard anticoagulant thromboprophylaxis (INR 2·0-3·0), major haemorrhage occurs at a rate of around 1% per year of treatment and one quarter of these bleeds are fatal ( Palareti et al, 1996). Women who have no personal history of VTE but who have a family history of proven VTE may be offered thrombophilia screening after careful counselling regarding its risks and limitations. In these women, if a thrombophilic defect is found which segregates with thrombosis in family members or if the defect is a 'severe' defect (e.g. antithrombin deficiencies or combinations of defects), HRT is relatively contraindicated. When its use is considered to be essential, combined oral anticoagulant prophylaxis has been used. However, exposure of a woman who has never suffered thrombosis to the inevitable bleeding risk associated with oral anticoagulant therapy requires careful consideration. The risk of anticoagulant-related haemorrhage probably outweighs the risk of HRT-related venous thrombosis in women with a family history of VTE but no personal history of VTE, who have no identifiable thrombophilic defect or who have one of the defects usually associated with a lesser risk of VTE (heterozygosity for factor V Leiden or the prothombin 20210A polymorphism).
Although there are no epidemiological studies comparing the risk of VTE in users of transdermal and oral HRT preparations, transdermal preparations are associated with lesser prothrombotic changes in haemostasis.

All women commencing HRT should be counselled about the risk of VTE, should be aware of the signs and symptoms of VTE, and should be able to access medical help rapidly if they suspect that they have developed a thrombus. Women using anticoagulants should also be aware of the danger of haemorrhage and the requirement for regular dose monitoring.

Br J Haematol. 2001 Sep;114(3):512-28.
Investigation and management of heritable thrombophilia.
Haemostasis and Thrombosis Task Force, British Committee for Standards in Haematology.
British Society for Haematology, London, UK

Ну , чудесно , по одной идее разногласий нет .
Вот уже и пациентка окончила рассказ про кальций - да и мы ей рассказали все , что нужно на тему "кальций в крови не есть кальций в кости" ( кстати , с-м голодных костей , да и гипопаратиреоз в уме держим , поэтому все же исследование кальция крови + денситометрия проводим ) .
Денситометрия показывает L -4 Т- score - 2 ,7 , шейка бедра - 3 , 4 .
Обсуждаем необходимость лечения ( NB - ЛЕЧЕНИЯ ! ) остеопороза ,сообщаем о возможности транскутанного использования эстрогенов или перорального , да и про гинодиан -депо можно сказать .
Заодно начинаем скорбную речь о том , что нет единого мнения .. ( это о профилактике кардиальных событий ) , но вот протранскутанные - тут уж о триглицеридах и печени пойдет рассказ .
4\ у нас есть еще не совсем решенная человечеством проблема - субклинический гипотироз и гиперлипидемия .
Вот эту проблему решаем так же индивидуально - и уж тут на консенсусы не обопрешься .
Словом , перед нами была пациентка , у которой есть все основания принять ЗГТ ,но лечение которой не будет сведено только к ЗГТ , и точно так же , как с возрастом нам приходится менять очки , нам по мере изменения ее возраста и изменения задач лечения\ профилактики придется несколько раз пересматривать свои рекомендации , исходя из целей пациентки и знаний об оптимальных путях профилактики.

логически разговор о пациентке , на мой взгляд должен перейти к мысли, что женщина в постменопаузе и даже в перименопаузе имеет не одну, а несколько проблем и возможны самые разные их сочетания, кроме того, есть самые весомые основания / повод задуматься над предстоящим этапом жизни, (где-то я слышала свежую мысль, - профилактика заболеваний значительно эффективнее/ и в самом прямом смысле стоит дешевле лечения сформировавшегося заболевания). И как даме ориентироваться во всех вариантах рекомендаций о том, что надо делать, для сохранения хорошего самочувствия? Вряд ли найдутся толпы героев, способных изменить свою жизнь с понедельника в массовом порядке. А слово кальций ключевое для ежедневных практически анекдотических историй.

Прием гормонов в менопаузе приводит к недержанию мочи

Распространенное мнение о том, что недержание мочи в менопаузе можно лечить гормональными препаратами, неверно, пишет журнал Американской медицинской ассоциации (Journal of the American Medical Association, JAMA). По мнению ученых, сами по себе гормональные средства могут стать причиной появления или ухудшения уже имеющегося недержания.

Группа исследователей под руководством доктора Сьюзен Хендрикс (Susan Hendrix), гинеколога из Университет Уэйна, Детройт, штат Мичиган (Wayne State University), изучила 27347 женщин в возрасте от 50 до 79 лет в период с 1993 по 1998 год. Из них у 23296 в течение как минимум года наблюдались эпизоды недержания мочи.

По сравнению с контрольной группой, получавшей плацебо, те женщины, которым прописывались препараты эстрогена, к концу года в полтора раза чаще страдали недержанием мочи (на 53 процента), а те, которым прописывались комбинированные препараты (эстроген + прогестерон), страдали этим заболеванием более чем на треть чаще (на 39 процентов).

При этом чаще всего - в два раза - развивалось так называемое стрессовое недержание. Это непроизвольное мочеиспускание во время обычной повседневной активности, и может возникать во время смеха, кашля или чихания, прогулок или физических упражнений, подъема из сидячего или лежачего положения, поднятия тяжестей.

Авторы исследования подчеркивают, что гормонзаместительная терапия отрицательно сказывается на поддержании тонуса мочевого пузыря и сфинктеров мочеиспускательного канала. Поэтому к ее назначению следует подходить еще более осторожно.

Effects of Estrogen With and Without Progestin on Urinary Incontinence - JAMA, Vol. 293, No. 8, p. 935-948

[Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]

A systematic review of the effects of estrogens for symptoms suggestive of overactive bladder.

Cardozo L, Lose G, McClish D, Versi E.

King's College Hospital, London, UK. [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]

OBJECTIVE: To perform a systematic review of the effects of estrogen therapy on symptoms suggestive of overactive bladder (OAB) in postmenopausal women. MATERIALS AND METHODS: This analysis involved a literature review of Medline, Excerpta Medica, and the Science Citation Index and a manual search of popular urology, gynecology, gerontology, and primary care medicine journals from January 1969 to December 1999. Articles had to include estrogen and placebo treatment groups, published or original data presented at a scientific meeting and report symptoms suggestive of OAB. This search identified 11 randomized trials and included a total of 430 subjects. Thirty-six subjects who participated in two crossover studies received both estrogen and placebo and thus are counted twice, therefore 236 received estrogen therapy and 230 were placebo controls. Estrogen was administered systemically or locally as estriol, estradiol, conjugated estrogen, or estradiol and estriol. A meta-analysis of these studies was performed for all estrogen therapies and then separately for systemic and local therapies. RESULTS: Overall, estrogen therapies were associated with statistically significant improvements in all outcome variables: diurnal frequency (P = 0.0011), nocturnal frequency (P = 0.0371), urgency (P = 0.0425), number of incontinence episodes (P = 0.0002), first sensation to void (P = 0.0001), and bladder capacity (P = 0.0018). Local therapies had statistically significant beneficial effects on all outcome variables. However, systemic therapies were only associated with significant improvements in incontinence episodes and first sensation to void while nocturnal frequency actually worsened. CONCLUSION: Estrogen therapy may be effective in alleviating the symptoms suggestive of OAB. Local administration may be the most beneficial route of administration.

Publication Types:
Meta-Analysis
Review

PMID: 15453881 [PubMed - indexed for MEDLINE]

Исследование,приведенное Вадимом Валерьевичем, является фрагментом WHI- собственно, одним из основных упреков и было то, что WHI при оценке pro & contra не обсуждает урогенитальные проблемы ( в т.ч не только неудержание\недержание, но и диспареунию).

--------------------------------------------------------------------------

Cochrane Database Syst Rev. 2003;(2):CD001405.

Oestrogens for urinary incontinence in women.

Moehrer B, Hextall A, Jackson S.

Department of Women's and Children's Health, Stirling Royal Infirmary, Stirling, UK.

BACKGROUND: It is possible that oestrogen deficiency may be an aetiological factor in the development of urinary incontinence in women. OBJECTIVES: To assess the effects of oestrogens used for the treatment of urinary incontinence. SEARCH STRATEGY: We searched the Cochrane Incontinence Group trials register (November 2002) and the reference lists of relevant articles. Date of the most recent searches: November 2002. SELECTION CRITERIA: Randomised or quasi-randomised controlled trials that included oestrogens in at least one arm, in women with symptomatic or urodynamic diagnoses of stress, urge or mixed incontinence or other urinary symptoms. DATA COLLECTION AND ANALYSIS: Trials were evaluated for methodological quality and appropriateness for inclusion by the reviewers. Data were extracted by all three reviewers and cross checked. Trial results were analysed within clinical subgroups or by intervention. Where appropriate, meta-analysis was undertaken. MAIN RESULTS: Twenty eight trials were identified which included 2926 women. Sample sizes ranged from 16 to 1525. The trials used varying combinations of type of oestrogen, dose, duration of treatment and length of follow up. Outcome data were not reported consistently and were available for only a minority of trials. In the 15 trials that compared oestrogen with placebo, 374 women received oestrogen and 344 placebo. Subjective impression of cure was higher amongst those treated with oestrogen for all categories of incontinence (36/101, 36% versus 20/96, 21%; RR for cure 1.61, 95% CI: 1.04 to 2.49). When subjective cure and improvement were considered together, a statistically higher cure and improvement rate was shown for both urge (35/61, 57% versus 16/58, 28% on placebo) and stress (46/107, 43% versus 29/109, 27%) incontinence. For women with urge incontinence, the chance of cure or improvement was approximately a quarter higher again than in women with stress incontinence. Taking all trials together, the data suggested that about 50% of women treated with oestrogen were cured or improved compared with about 25% on placebo. Overall, there were around 1 to 2 fewer voids in 24 hours amongst women treated with oestrogen. The effect again appeared to be larger amongst women with urge incontinence. There were no statistically significant differences in respect of frequency, nocturia or urgency. No serious adverse events were reported although some women experienced vaginal spotting, breast tenderness or nausea. In a large trial conducted amongst women with heart disease, data from a subset who had incontinence suggested that women treated with a combination of oestrogen and a progestogen had lower subjective cure or improvement rates compared to the placebo group (RR 0.85, 95% CI 0.76 to 0.95). The data were too few to address other questions about oestrogens compared with, or in combination with, other treatments, different types of oestrogen or different modes of delivery. REVIEWER'S CONCLUSIONS: Oestrogen treatment can improve or cure incontinence and the evidence suggests that this is more likely with urge incontinence. There was little evidence from the trials after oestrogen treatment had finished and none about long-term effects. Combined oestrogen and progesterone appeared to reduce the likelihood of cure or improvement. There were too few data to address reliably other aspects of oestrogen therapy such as oestrogen type, dose and route of administration. However, the risk of endometrial and breast cancer after long-term use suggests that oestrogen treatment should be for limited periods, especially in women with an intact uterus.

-------------------------------------------

A meta-analysis of 28 trials of various hormone preparations with a total of 2926 women (sample sizes ranging from 16 to 1525 women) assessed the effect of estrogen treatment on UI. In the 15 trials that compared a total of 374 women randomized to estrogen and 344 to placebo, subjective cure and improvement rates were higher in women receiving estrogen for both urge UI (35/61 vs 16/58 on placebo) and stress UI (46/107 vs 29/109). In contrast, based largely on the HERS results, the authors concluded that estrogen plus progestin therapy was associated with reduced subjective cure or improvement of UI. Like HERS, we found that estrogen plus progestin therapy increased the risk of UI. However, our results found similar increased risk in women taking estrogen alone.

We studied only 0.625 mg/d of conjugated equine estrogens (estrogen alone trial) or 0.625 mg/d of conjugated equine estrogens plus 2.5 mg/d of medroxyprogesterone acetate (E + P trial). Therefore, our ability to generalize these findings to women taking other MHT formulations is limited.

JAMA. 2005;293:935-948

What are the final conclusions from this analysis of UI in the WHI?

First, clinicians should no longer prescribe long-term oral conjugated equine estrogens for treatment of urge, stress, or mixed UI in postmenopausal women aged 50 years or older.

Hendrix et al have performed an important service by placing UI among the ranks of other significant women’s health problems that warrant formidable organizational, funding, and analysis efforts. Such trials carry enormous impact among both physicians and the public, which can lead to fruitful, if complicated, dialogues about the specific health problems investigated. It would be extremely positive if these trial results prompted women with UI—half of whom never discuss their condition with a physician—to ask their physicians about the many other available treatments for UI.

Second, this trial is not the final word on using estrogens to treat UI.

Whether topical estrogens might prove beneficial remains unknown, especially on a short-term basis and/or in combination with other therapies. Finally, both the scientific rigor of the WHI trial and the issues it raises should prompt continuing investigation of the basic science of estrogen in normal and aging detrusor function and pelvic floor composition, and lead to further treatment trials (particularly with topical estrogens) that address head on the methodological issues of unblinding, UI characterization (by patients and by physiological testing such as urodynamics), patient targeting, and comprehensive outcomes assessment. With such information, physicians and patients can finally have the answers as to whether it is truly never, now, or in the future for the use of estrogen in the treatment of UI.

Из редакционного комментария:
Estrogen Treatment for Urinary Incontinence: Never, Now, or in the Future?
Catherine E. DuBeau
JAMA. 2005;293:998-1001

Maturitas. 1993 Dec;18(1):47-53. Related Articles, Links

Oestriol in the treatment of postmenopausal urgency: a multicentre study.

Cardozo L, Rekers H, Tapp A, Barnick C, Shepherd A, Schussler B, Kerr-Wilson R, van Geelan J, Barlebo H, Walter S.

Department of Obstetrics and Gynecology, King's College Hospital, London, UK.

Oestrogen deficiency in postmenopausal women is thought to be important in the genesis of lower urinary tract symptoms, in particular the 'urge syndrome'. Evidence to support the use of oestrogen therapy in symptomatic postmenopausal women is, however, limited. Oestriol is a weak, naturally occurring oestrogen that may be beneficial to the urogenital tissues without stimulating the endometrium. We have investigated the use of oestriol in the treatment of postmenopausal sensory and motor urge incontinence. Materials and methods: A double-blind, placebo-controlled, randomised, multicentre study of 3 mg oral oestriol/day for 3 months in the treatment of women with urge incontinence was undertaken. Results and conclusions: Sixty-four women were recruited into the study. Although oestriol produced both subjective and objective improvement in lower urinary tract function, it was not significantly better than placebo. Some of the difficulties of running a multicentre study were encountered.

Publication Types:
Clinical Trial
Multicenter Study
Randomized Controlled Trial

MeSH Terms:
Double-Blind Method
Estriol/therapeutic use*
Female
Humans
Middle Aged
Postmenopause*
Urination Disorders/drug therapy*

Substances:
Estriol

PMID: 8107615 [PubMed - indexed for MEDLINE]

Уважаемые коллеги!
Как видите из приведенного абстракта, уже давно показана незначительная роль эстрогенов, в том числе и локальных, для купирования различных форм недержания.
По моему опыту назначение овестина улучшает субъективные ощущения женщин, устраняет явления атрофического вагинита, увеличивает скорость регенерации эпителия гениталий и МВП, способствует быстрейшему заживлению декубитальных язв при наличии пролапса гениталий и т.д.
Но для лечения проблем с недержанием используются совершенно другие медикаментозные, физиотерапевтические и оперативные методики.
Для лечения только этих проблем никому и вголову не должно прийти назначать эстрогены (особенно конъюгированные).